바이오스펙테이터 서윤석 기자
아스트라제네카(Astrazeneca)와 아이오니스(Ionis Pharmaceuticals)는 4일(현지시간) PCSK9 ASO(antisense oligonucleotide) 후보물질 ‘AZD8233(ION449)’이 고콜레스테롤혈증 2b상(NCT04641299, ETESIAN study)에서 LDL-C를 최대 79%까지 감소시키며 1차종결점을 충족시킨 결과를 발표했다.
발표에 따르면 AZ와 아이오니스는 LDL-C 수치가 70~190mg/dL이고 중등도에서 고강도 스타틴 요법을 받고있는 고콜레스테롤혈증 환자 119명을 위약군과 AZD8233 15mg, 50mg, 90mg 용량투여군으로 나눠 12주간 매달 피하투여(self-administered subcutaneous)해 임상을 진행했다.
그 결과 AZD8233 투여군은 LDL-C 수치를 최대 79% 낮추며 1차종결점을 충족시켰다. 구체적으로 AZD8233 투여군은 용량에 따라 기준선 대비 LDL-C 수치를 39%(15mg), 73%(50mg), 79%(90mg), 위약군은 2% 감소시킨 결과를 보였다. AZD8233 투여군은 기준선 대비 PCSK9 수치를 58%(15mg), 89%(50mg), 94%(90mg), 위약군에서 18% 낮춘 결과를 나타냈다. LDL-C와 PCSK9 수치 감소는 AZD8233을 마지막으로 투여 후 6주가 지난 14주차 분석시까지 유지됐다고 회사측은 설명했다.
AZD8233 투여군에서 나타난 이상반응(AE)는 15mg, 50mg 용량에서는 위약군과 유사했으며, 90mg 용량에서는 경증에서 중등도의 간효소 상승이 일시적으로 나타났다.
AZD8233은 PCSK9을 타깃하는 ASO 후보물질로 아이오니스는 지난 2015년 계약금 6500만달러에 AZ와 파트너십을 체결하고 공동개발하고 있다. AZD8233은 PCSK9의 형성을 억제해 혈액 내 LDL-C 수치를 낮춰 심혈관질환을 개선하는 기전이다. LDL 수용체는 혈액내 LDL-C와 결합해 LDL-C 수치를 조절하는 기능을 하며 간에서 주로 생성되는 PCSK9 단백질과도 경쟁적으로 결합하기 떄문에 혈액 내 PCSK9 단백질이 많을 경우 혈액내 LDL-C 농도가 높아진다.
브렛 모니아(Brett P. Monia) 아이오니스 CEO는 “이번 연구결과는 AZD8233이 고콜레스테롤혈증 환자들에게 새로운 치료옵션을 제공할 수 있을 것으로 믿는다”고 말했다.
메네 판갈로스(Mene Pangalos) AZ 바이오의약품 R&D 부사장은 “AZD8233이 PCSK9과 LDL-C를 용량 의존적으로 감소시킨 결과를 발표하게 되어 고무적”이라며 “현재 AZD8233은 매달 자가투여하는 방식으로 개발하고 있다”고 말했다.
한편 PCSK9 저해제 시장은 기존 항체치료제를 넘어서 RNAi, ASO, 저분자화합물, 유전자편집 등 다양한 모달리티와 투여방식을 가진 약물개발이 진행되고 있다. 현재 시판중인 PCSK9 타깃 약물인 암젠(Amgen)의 ‘레파타(Repatha, evolocumab)’, 사노피/리제네론(Sanofi/Regeneron)의 ‘프랄루엔트(Praluent, alirocumab)’와 노바티스(Novartis)의 PCSK9 RNAi ‘렉비오(Leqvio, inclisiran)’ 등은 모두 정맥투여 방식이다.
렉비오는 연 2회, 레파타, 프랄루엔트가 월 1~2회 투여해야 한다. 임상이 성공할 경우 월 1회 자가투여방식의 AZD8233이 기존 약물과 비교해 경쟁력을 가질 수 있을지도 지켜봐야 할 포인트로 보인다.
미국 머크(MSD)와 아스트라제네카(Astrazeneca) 등은 경구용 PCSK9 저해제의 초기 임상연구를 진행하고 있다. 또 지난해 나스닥(Nasdaq) 시장에 상장한 버브(Verve Therapeutics)가 개발하고 있는 ‘VERVE-101’은 염기편집(base editing)을 통해 PCSK9 유전자 발현을 막아 LDL-C를 영구히 낮추는 접근법으로 현재 임상 1상을 준비하고 있다.