바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

혈관내피세포 활성화 주요 바이오마커...이어 사이토카인증후군, 신경독성 관련 바이오마커도 제시

▲CAR-T 부작용을 예측하는 바이오마커에 관한 두편의 논문

CAR-T(chimeric antigen receptor T cells) 치료제의 아킬레스건인 독성부작용을 예측할 수 있는 바이오마커가 규명됐다. CAR-T 상용화에 한발 다가갈 수 있게 하는 연구결과다.

프레드 허친슨 암연구센터(Fred Hutchinson Cancer Research Center)는 환자의 생명을 위협하는 사이토카인증후군(CRS), 신경독성과 관련된 바이오마커를 찾았다. 또 환자의 증상을 통해 부작용이 큰 환자를 예측하는 알고리즘도 구축했다. 이에 해당하는 논문이 Cancer Discovery에 지난 12일 발표됐다.

프레드 허친슨의 CAR-T 임상시험에 참여한 133명의 만성림프구성백혈병, 비호지킨림프종/급성림프구성백혈병 환자에서 독성 및 부작용을 추적한 결과다(NCT01865617). 최초로 시판된 노바티스의 '킴리아'와 같이 CD19를 겨냥하는 CAR-T 치료제다.

연구팀은 증상이 시작되는 시점과 대처에 따른 진행경과를 기록하고, 병리학적 검사 및 영상촬영을 진행했다. 대부분의 환자는 사이토카인증후군을 보였으며 자체적으로 완화된 반면 10명의 환자는 심각한 부작용으로 보였다.

연구팀이 규명한 첫번째 바이오마커는 혈관내피세포의 활성화다. 사이토카인증후근, 신경독성환자에서 가장 일반적으로 관찰된 현상이다. 연구논문에 따르면 혈관내피세포의 활성화 정도로 중증 이상의 부작용을 나타낼 위험이 있는 환자군을 확인할 수 있다. 한 예로 연구팀은 몇몇 환자에서 질병에 따라 혈뇌장벽(BBB)의 밀착연접이 훼손됨에 따라 혈액 내 CAR-T 세포가 뇌로 유입된 것을 관찰했다.

두번째는 고열과 동반된 높은 면역사이토카인인 MCP-1 수치를 보인 환자에서 사이토카인증후군을 보일 위험이 높았다. 또한 높은 사이토카인 IL-6의 농도는 신경독성부작용을 보인 환자는 위험이 증가했다.

두 논문의 일저자인 Kevin Hay 박사는 "대부분의 경우 사이토카인부작용은 독성부작용 이전에 보이는 증상으로 보인다"며 "반면 둘 사이의 연관성과 발병원인에 대한 추가연구가 필요하다"고 언급했다.

이 연구는 주노테라퓨틱스(Juno Therapeutics)에서 일부 지원을 받아 진행됐다. 주노테라퓨틱스는 지난해 세번째 리드 약물후보인 'JCAR015' 임상에서 환자가 연이어 사망하면서 결국 올해 3월 임상이 중단됐다. 심각한 뇌부종으로 인한 사망이었다.

프레드 허친슨 연구팀은 현재 안전성에 초점을 맞춘 CAR-T 임상을 진행하고 있다. 두개의 다른 세포그룹을 이용한 CAR-T다. 지난해 12월 미국혈액암학회(ASH)에서 혈액암환자를 대상으로 한 초기 긍정적인 임상결과를 발표한 바 있다. 각 환자에 대한 별개의 그룹을 만들고 바이오마커를 통해 부작용을 감소할 수 있을 것이란 예상이다.

현재 사이토카인신드롬을 조절하기 위해 스테로이드와 면역조절약물을 이용하지만 아직까지 정립된 프로토콜은 없다. 미국식품의약국(FDA) 부작용을 조절하기 위해 토실리주맙(tocilizumab)를 투여할 것을 권고했다.