바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 봉나은 기자

약물 최적화 문제로 임상 중단한 1st ‘PF-06427878’ 전임상·1상 결과 국제학술지에 게재..지방간 30% 감소 등 주요 NASH 마커 개선 확인..2nd DGAT2 표적 'PF-06865571'은 2상 마무리단계

화이자가 'DGAT2(Diacylglycerol acyltransferase 2)'를 표적하는 비알콜성 지방간염(NASH) 치료제의 개발 가능성을 확인한 초기연구(전임상, 1상) 결과를 공개했다. 화이자는 약물 최적화 문제로 2018년 1상을 중단한 첫번째 DGAT2 표적 파이프라인 ‘PF-06427878’이 투약군의 지방간을 30%가량 감소시키는 등 NASH 관련 각종 마커를 개선하는 긍정적인 데이터를 확보했다.

화이자는 이를 바탕으로 DGAT2를 표적하는 후속물질 'PF-06865571'을 개발했으며, 현재 임상 2상을 마무리하는 단계에 있다. (NCT03776175)

국제학술지 'Science Translational Medicine’ 최근호에는 화이자의 NASH 치료제 PF-06427878의 이같은 내용의 초기 연구결과를 담은 'Targeting diacylglycerol acyltransferase 2 for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis’ 논문이 게재됐다.

PF-06427878은 간 중성지방의 생성을 촉진하는 단백질인 DGAT2를 선택적으로 저해해 NASH를 치료하는 메커니즘을 가진 저분자화합물이다. 연구진은 PF-06427878의 전임상 마우스 모델에서 간 지방증 및 기능 개선을, 건강한 성인 임상 대상자에서 각종 지방간 감소 등 간 기능 지표가 개선되는 것을 확인했다.(NCT02855177, NCT02391623)

연구진은 NASH-HCC(간암) 질환을 유도한 마우스 모델(STAM)을 이용해 ‘PF-06427878’의 효능을 확인했다. 질환 마우스 모델에서 PF-06427878를 1일 2회씩 2mg/kg 또는 20mg/kg을 적용한 결과 지방증(steatosis), 간세포의 풍선변형(hepatocellular ballooning)이 유의미하게 개선되고, 소엽 염증(lobular inflammation)이 감소하는 것으로 나타났다.

질환의 주요 마커를 수치화한 NAFLD 활성 수치(NAFLD activity score)는 PF-06427878 치료군(2.3±0.35, 1.5±0.32)이 위약군(vehicle, 5.3±0.32)보다 낮은 것으로 관찰됐다. 또한 PF-06427878 용량이 증가함에 따라 Srebp1c, Acc1, Fasn, Scd1, Pnpla3 등 지질 관련 유전자 발현이 감소하는 결과도 확인했다.

연구진은 전임상 결과를 바탕으로 건강한 성인 62명을 대상으로 용량을 다르게 적용한 2개의 임상 1상에 2015년, 2016년 진입했다. 연구진이 과체중의 건강한 성인 지원자에게 2주동안 15mg, 45mg, 150mg, 450mg, 1500mg의 PF-06427878를 각각 적용한 결과, 임상 대상자의 간 기능 마커(ALT, AST, ALP, TBILI)는 치료전 보다 유의미하게 개선됐다. MRI 촬영 결과, PF-06427878 치료군은 위약군 대비 평균 31.5%의 지방간이 감소했다. 또한 연구진은 ‘PF-06427878’가 치료 14일차까지 이상반응을 보이지 않았다고 밝혔다.

화이자는 하지만 PF-06427878의 화학적 특성이 환자집단에게 장기적 또는 지속적으로 투여하기에 적합하지 않다고 보고 2018년 임상 1상을 중단했다. 이후 DGAT2 표적 새로운 화합물인 ‘PF-06865571’을 개발해 현재 2상이 마무리단계다. PF-06865571의 2상은 99명의 비알코올성 지방간(NAFLD) 환자를 대상으로 단독요법, 병용요법(PF-06865571+ACC억제제 ‘PF-05221304’)으로 진행하고 있다.

연구진은 "화이자는 ‘PF-06427878’이 화합물의 특성으로 초기연구에 한계가 있음에도 DGAT2를 저해하는 기전은 NASH 치료에 가능성이 있음을 확인했다"면서 "후속약물 ‘PF-06865571’의 결과는 긍정적으로 기대할만하다"고 밝혔다.

한편, 화이자는 이외에도 다양한 NASH 치료제 개발에 도전하고 있다. 지난해에는 화이자의 KHK(Ketohexokinase) 저해제 ‘PF-06835919’와 노바티스의 FXR(Farnesoid X receptor) 작용제 ‘트로피페소(tropifexor)’를 병용 개발하는 파트너십을 체결하기도 했다.