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바이오스펙테이터 서윤석 기자

美 텍사스주립대의대(UTMB)와 공동연구결과 ‘Science Advances’에 게재..일리아스 ‘EXPLOR’ 기반 NF-κB 저해제 탑재 엑소좀 "생체내 효능 입증 의미"

일리아스바이오로직스(Illias Biologics)가 엑소좀 기반 조산(preterm birth, PTB) 치료제 개념입증(PoC) 연구 결과를 내놨다. 약물탑재 엑소좀이 기존의 약물이 통과하지 못하는 태반을 통과해 조산의 주요 원인인 염증반응을 감소시킨 결과다.

일리아스는 지난 25일 미국 텍사스주립대의대(UTMB)와 엑소좀 이용 조산 치료제 개념입증연구(Proof of Concept) 결과를 국제학술지 ‘Science Advances’에 게재했다고 밝혔다(doi: 10.1126/sciadv.abd3865).

일리아스와 UTMB 연구팀은 일리아스의 원천 플랫폼기술인 ‘EXPLOR®(Exosomes engineering for Protein Loading via Optically Reversible protein-protein interaction)’를 이용해 약물 탑재 엑소좀을 조산 마우스모델에 투여해 연구를 진행했다. 그 결과, 태아 및 태아-모체 경계면에서 조산의 원인이 되는 염증세포 활성과 염증반응을 조절하는 사이토카인을 낮춘 결과를 확인했다.

일리아스는 자사가 개발하는 파이프라인의 신뢰성 및 확장성을 확인하고, 태아를 직접 치료할 수 있는 엑소좀 치료법을 제시한 결과라는 설명이다.

최철희 일리아스 공동대표는 “이번 연구는 EXPLOR® 기술을 이용한 엑소좀이 패혈증, 조산 모델 등에서 일관성 있는 생체 내 효능을 나타냄을 입증한 것에 의미가 있다”며 “다양한 치료용 단백질을 엑소좀에 탑재할 수 있는 플랫폼 기술의 확장을 위해, 자체 파이프라인 개발뿐만 아니라 우리 기술에 관심을 가지고 있는 다수의 글로벌 제약사들과 파트너십 구축에도 속도를 낼 것”이라고 밝혔다.

일리아스의 EXPLOR®는 빛에 의해 단백질간 결합 또는 유리(遊離)되는 단백질 모듈을 이용해 엑소좀 내부에 고분자량의 약리 단백질을 능동적으로 탑재하는 기술이다. 식물세포에서 유래된 CRY2가 빛에 의해 광활성(photo-activated)을 띄면서 CIBN 단백질에 결합하는 기전을 이용했다.

세계보건기구(WHO)에 따르면 전체 분만의 약 10% 수준인 연간 약 1500만명이 조산으로 태어나고, 그 중 약 100만 명이 사망하는 것으로 알려져 있다. 또, 신생아 사망의 80%가 조산에 기인하며, 신경학적 합병증의 절반 이상이 조산아에서 발생하는 것으로 보고되고 있다. 조산은 임신기간을 기준으로 37주 이전에 분만하는 경우를 말한다.

현재까지 조산을 지연시키기 위한 방법으로는 출산을 일시적으로 지연시켜 조산아 또는 미숙아의 예후를 개선시키기 위한 방법만 있을 뿐, 조기분만진통을 억제하는 치료제는 없는 상황이다.

그럼, 일리아스와 UTMB가 발표한 논문 결과를 살펴보자. 먼저, UTMB 연구팀은 일리아스의 EXPLOR®기술을 이용해 항염증 물질인 NF-κB 억제 단백질 ‘srIκB(super-repressor IκB)’를 탑재한 엑소좀을 생쥐 모델에 투여했다. 그 결과, srIκB를 탑재한 엑소좀이 모체의 혈류를 통해 태반장벽을 통과해 태아에 전달됨으로써 태아의 염증을 억제해 조산을 막는 경향뿐 아니라, 염증지표를 감소시킨 결과를 나타냈다.

구체적으로, 연구팀은 마우스에 LPS(lipopolysaccharide)를 이용해 염증반응을 유도시킨 후, 대조군인 약물이 없는 엑소좀(naïve exosome)과 srIκB가 탑재된 엑소좀(srIκB 엑소좀)을 투여했다. 그 결과, 마우스의 임신 유지기간이 srIκB 엑소좀 투여군에서 36±10.2 시간(vs 12.9 ±1.06, p=0.066)으로 약 23시간 길어진 경향을 확인했다.

또, 연구팀은 srIκB 엑소좀을 투여한 마우스의 태아막에서 HCA(histologic chorioamnionitis)가 유의미하게 감소한 결과를 확인했다. HCA는 염증지표(indicator of inflammation)로, 조산과 관련된 신생아(neonatal)의 사망/발병률(mortality/morbidity)을 결정하는 주요 요인이다.

연구팀은 srIκB 엑소좀이 염증세포의 활성과 염증반응을 매개하는 사이토카인을 감소시키는 것을 확인했다. LPS에 의해 태아막(fetal membranes)과 태반(placenta)에서 증가한 뉴트로필(neutrophil)이 srIκB 엑소좀에 의해 유의미하게 감소됐다. 또, LPS에 의해 유도된 태아막과 자궁경부(cervix)의 세포독성 NK세포 반응이 srIκB에 의해 유의미하게 감소한 결과를 나타냈다(p<0.05).

람쿠마르 메논(Ramkumar Menon) UTMB 산부인과/세포생물학과 교수는 “치료용 단백질을 탑재한엑소좀을 마우스 모델의 모체에 투여하면 엑소좀이 혈액을 통해 태반장벽을 통과하고, 태아에까지 도달해 약물을 전달하는 것”이라며 “이번 연구는 임신한 여성에게 사용되는 대다수 치료제가 태반장벽을 통과하지 못하는 문제를 엑소좀 기술을 통해 해결할 수 있음을 보여준다”고 강조했다. 이어 “이번 연구결과는 조산뿐 아니라 태아의 각종 질환을 직접 치료할 수 있는 가능성을 제시한다”고 연구의 의미를 설명했다.