바이오스펙테이터

빈센자 피론티(Vincenza Pironti) 써모피셔 사이언티픽 박사

코로나19 팬데믹으로 대두된 mRNA 신약개발의 도전과제 및 이를 해결하기 위한 CDMO 역량은?

코로나19 팬데믹 동안 mRNA 백신이 유례없이 빠른기간 내에 상용화되면서 mRNA 기술의 가능을 보여줬다. 따라서 mRNA 백신 개발, 생산, 공급 및 물류분야에서 팬데믹 관련 경험이 있는 CDMO(contract development and manufacturing organization)는 제약사에 특별한 이점을 제공할 수 있을 것이다. CDMO는 팬데믹을 경험하면서 CDMO가 어떻게 제약사의 신약개발에 도움을 줄 수 있는지 배울 수 있었다.

팬데믹 동안 전세계적으로 코로나19 백신과 치료제가 출시됨에 따라 CDMO 서비스에 대한 수요가 급격히 증가했으며 CDMO와 제약사의 협업 역시 증가했다. 팬데믹 이후, 제약회사와 CDMO의 성공적인 협업을 위해서는 다음과 같은 CDMO의 5가지 특징을 꼽을 수 있겠다.

1. 전략적 파트너십: CDMO는 공급망과 제조위험에 대한 깊은 이해를 바탕으로 제약사가 당면한 문제를 해결해야 한다. 이를 통해 파트너십이 발전되며, CDMO가 보다 중심적인 역할을 할 수 있다.

2. 감사를 통해 검증된 고품질 표준: CDMO는 속도를 위해 품질을 희생하지 않고, 우수한 표준을 준수하며, 코로나19 백신 생산 경험을 활용해 파트너사에게 민첩한 비즈니스를 제공한다.

3. 공급과 수요에 따른 대응능력: CDMO는 변화하는 시장을 빠르게 따라가고 지속적인 가치를 창출할 수 있어야 한다. 팬데믹 이전, 제약사에서 추가적 역량이나 신기술을 필요로 하면 CDMO는 서비스별(fee-for-service) 또는 프로젝트 기반(project-based) 계약을 진행했다. 팬데믹은 이러한 풍토를 크게 변화시켰다.

4. 지역의 특성에 맞는 공급: 팬데믹 기간의 경우처럼 지역에 따른 최적화 공급이 필요한 경우, CDMO는 지역이 가지고 있는 역량과 취약점에 대한 깊은 높은 이해도를 가져야한다. 즉 잠재적인 공급 방해요소, 지정학적 고려 사항, 환경 등에 비추어 제약사 능력을 평가하는 것을 의미한다. 또한 CDMO는 생산능력에 대한 미래지향적인 관점을 가져야 한다.

5. 광범위한 서비스 제공: 원료 공급에서 최종 유통까지의 풀서비스 솔루션(full-service solution)으로 mRNA 백신을 개발할 수 있는 CDMO는 파트너사에 과학, 제조, 물류 등의 전문지식을 보장하고 엄격하게 통제된 공정 시설의 네트워크 및 높은 수준의 품질 감독에 대한 신뢰성을 제공한다.

팬데믹을 통해 대두된 문제점들

mRNA 백신을 실험실에서 임상으로 빠르게 진전되는 과정에서 백신 제형, 개발 계획 및 공급망 물류에서 전례없는 혁신이 요구됐다. 심층의 전문지식과 즉각적인 역량에 대한 요구로 인해 제약사는 성공적인 스케일업을 조율하기 위해 검증된 공급업체 네트워크와 구축된 시설이 필요했다.

▲빈센자 피론티(Vincenza Pironti) 써모피셔 사이언티픽 R&D 선임 연구원

mRNA 제조 능력, 뉴클레오타이드(nucleotide) 및 효소에 대한 원료공급, 세포주 은행(cell banking), 플라스미드(plamid) 제조, in vitro 전사(transcription)를 통한 mRNA 합성, 지질 나노입자(lipid nanoparticle) 캡슐화, 충전 및 마감, 포장 및 운송 서비스를 포함한 엔드 투 엔드(end-to-end) 지원을 제공할 수 있었던 CDMO와 제약사 간의 협업을 통해 프로세스가 비약적인 발전을 이루었다. 풀 서비스 솔루션을 제공하는 CDMO는 제약사에 과학, 제조 및 물류 전문 지식을 보장하고, 엄격하게 통제된 공정의 신뢰성, 시설 네트워크 및 높은 수준의 품질 감독을 제공할 수 있었다.

◇원료 문제= 원료에 있어서 중요한 문제는 인체 사용을 위한 의약품 규제 지침에 기반한 안전성 및 순도다. 원료의 경우 바이러스성 물질, 알러지 반응 및 기타 부작용의 위험을 제거하기 위해 동물 유래 물질과 베타 락탐(beta lactam)계 항생제를 포함하면 안된다. 원료 의약품 순도는 통제된 환경, 성숙한 품질 시스템, 광범위한 품질 관리를 통한 바이오버든(bioburden) 시험, 엔도톡신(endotoxin)시험을 통해 보장된다.

전체 프로젝트의 성공은 적절한 품질 등급의 시약 선택, 각 중간체의 품질을 모니터링하기 위한 적합한 시험, 적합한 제형 선택 등에 달려 있다. 이를 통해 업계와 글로벌 규제당국이 요구하는 로트 별(lot-to-lot) 일관성을 보장할 수 있다.

이러한 문제를 해결하기 위해 써모피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)은 mRNA 생산을 위한 테라퓨어(TheraPure) 및 테라퓨어 플러스(TheraPure Plus) 솔루션을 출시했다. 해당 솔루션은 중요 공정, 스케일, 품질, 규제 요건을 충족시키기 위해 제한 효소, 시험관내 전사 효소, 뉴클레오타이드, 캡핑 용액 등의 포트폴리오를 사용하여 전임상 개발에서 상업화에 이르기까지 mRNA 백신 및 치료제 생산을 가속화하도록 설계되어 있다. 이러한 원료 의약품은 공인 등록기관이 감사한 철저히 문서화된 품질 시스템을 갖춘 시설에서 만들어지며, GMP 원칙에 따라 제조된다.

지난 1년 동안 mRNA에 대한 공급망의 부족은 백신 생산에 어려움을 가져왔으며, 업계는 수십억 용량의 제조를 위해 모든 시스템에 부담을 줄 수 있는 스케일업을 해야만 했다. 주요 협력사는 지질, 효소, 정제용 레진 등의 원료를 만들고 규모를 확장하기 위해 노력해왔으며, 여전히 공급문제는 모든 백신 모달리티에 있어 도전과제로 인식되고 있다.

써모피셔 사이언티픽은 레진 생산능력을 빠르게 확장하고, 기존 시설에 생산 용량을 확장하는 등 전체생산량을 두 배로 늘리기 위해 새로운 시설 구축을 가속화하며 고객을 지원하고 있다. 2020년 리투아니아 빌뉴스(Vilnius, Lithuania)에 상업생산 규모의 싱글 유즈(single use) 기술 기반의 제조시설을 건설했다. 또 mRNA 합성에 사용되는 시약에 대한 제조 여분을 미국 여러 곳에 두고 있으며, 이는 서로 다른 대륙의 여러 사이트에서 접근할 수 있는 안정적인 공급을 보장하는 것을 목표로 한다.

◇숙련된 인력 문제= 또다른 과제는 숙련된 인력이 필요하다는 점이다. 모든 백신은 고도로 숙련된 전문가에 의해 개발, 생산 및 시험된다. 제조, 분석, 제조 과학 및 기술(manufacturing science and technology, MST), 기술이전 및 화학합성, 생산, 품질관리(chemistry, and manufacturing and controls, CMC) 분야의 급속한 구축을 지원할 수 있는 충분한 인력을 찾는 것은 어려운 일이다. 제약사와의 파트너십은 원료 의약품 개발자, 공정 장비 공급업체, 분석 전문가, 제형 과학자, 임상연구 책임자, 품질 준수 고문을 포함한 다기능 팀으로 구성되어야 한다.

◇DNA 및 플라스미드 생산의 기술 및 생산 문제= 주로 대장균(E.coli) 발효를 이용하는 DNA 및 플라스미드(plasmid) 생산은 생산역량에서 주요 이슈다. 포유류 세포 배양도 수행하는 공간(suite)에서 발효 공정을 수행하는 것은 교차오염의 위험을 초래할 수 있기 때문에 스위트 배정은 중요한 문제다.

전반적으로 플라스미드 생산 공정은 복잡하지 않으며 발효, 수확/용해/농축, 정제 및 제형으로 시작한다. 이때 보통 20L 이하의 비교적 작은 컬럼이 있는 100L 미만 용량의 발효기가 사용된다. 자체 플라스미드 생산이 가능한 클린룸을 가진 고객을 위해 당사는 깁코(Gibco™)발효 배지, 싱글유즈 발효기 및 포로스(POROS™) 음이온 교환 및 소수성 상호작용 레진을 제공한다.

mRNA 백신 개발, 앞으로도 계속 진화할 것

팬데믹이 시작된 이후 mRNA 관련 임상 개발은 감염병 백신 중심으로 이루어지고 있다. 현재 200개 이상의 임상이 진행되고 있으며, 다양한 후기 단계 임상이 진행 중이다(그림1, 2). 그러나 이미 수억 회의 용량이 투여됐음에도 mRNA 기술은 여전히 초기단계의 기술로 여겨지며, 총 218개의 mRNA 기반 파이프라인 중 75%(164개)는 여전히 전임상 개발 단계에 있다.

모더나(Moderna) 및 바이오엔텍(BioNTech)의 두 백신은 코로나19 바이러스에 대한 mRNA 기술의 사실상 모든 임상 및 검증을 의미한다. 현재의 임상단계 mRNA 프로젝트는 주로 감염병 및 종양에 걸쳐 있으며, 치료제보다는 백신에 중점을 두고 있다.

▲그림 1: 치료 분야에 따른 현재 진행 중인 mRNA 임상연구 수(출처: Trialtrove, May 2022)

▲그림 2: 시작 연도 별 mRNA 임상 연구 수(출처: Trialtrove, May 2022)

플랫폼 개발이 지속적으로 이루어지고 있다는 것은 1세대 제품이 예상을 능가했다는 것을 의미한다. mRNA 플랫폼은 팬데믹 대응, 개발의 빠른 속도 및 성공률, 경쟁력 있는 임상 프로파일, 성공적인 제조 스케일업, 항원 서열을 빠르게 변형시킬 수 있는 적응성 측면에서 기존 플랫폼에 비해 우수함을 명백히 보여주었다.

mRNA 기반의 개발을 가속화하기 위해서는 협업이 필요하며, 2013년의 R&D 제휴가 현재 mRNA 기술을 주도하고 있다. 코로나19 관련 기술의 발전은 제조 및 상업화 파트너십을 포함한 광범위한 R&D 제휴에 기인한다. 이러한 활동은 팬데믹 외의 분야에서 차세대 플랫폼 개선을 진전시킬 것이다.

이러한 제휴의 주요 원동력은 백신 및 의약품 판매 잠재력이다. 코로나19 백신이 역대 가장 많이 팔린 제품 중 하나로 전망되는 것과 같이 기록적인 수익이 장기적인 플랫폼 투자에 도움이 되고 있다. 정부는 mRNA 기술이 앤데믹 단계의 대응으로 초기 백신 프로그램과 부스터 샷을 맞는 것으로 마무리하는 것을 선호하고 있기 때문에 이러한 판매는 오래 지속될 것으로 예측된다.

앞으로는 일부 약점을 극복하고 팬데믹이 아닌 환경에서 경쟁력을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 다가의(multivalent) 차세대 백신, 내열성을 위해 동결건조된(lyophilized) 의약품, 유효용량을 낮추거나 부스터를 줄이기 위한 자가 증폭 mRNA, 코로나19 이후 존재할 수 있는 과잉 제조공간을 포함한다.

앞으로도 이 유망한 기술은 팬데믹 백신 성공을 바탕으로 여러 새로운 기회를 창출할 것이다. mRNA 플랫폼 및 제조 용량을 발전시키기 위해 다양한 파트너십이 요구되어 왔으며, 이를 통해 엄청난 상업적 잠재력과 기록적인 매출을 달성했다. 이러한 투자는 팬데믹이 아닌 분야에서의 기회와 차세대 플랫폼 개선을 진전시키는 데 광범위한 유산이 될 것이다. COVID-19 이외에 mRNA에 대한 기회 영역은 다음과 같다. △기타 감염병에 대한 백신: 인플루엔자/헤르페스, HIV, 호흡기 질환, 복합 항원 및 향후 공중 보건 위협 등 △비백신 치료제: 단백질 대체 요법, 치료용 단백질의 in vivo 생산, 면역조절/어쥬번트 등 △암 백신: 맞춤화 신항원 백신, 표적 백신 등.

팬데믹 상황에서 원료 부족 및 물류 이슈에 대한 경험을 쌓은 CDMO는 특히 차세대 mRNA 백신 및 치료제를 위한 간소화된 백신 개발 및 제조를 주도하는 데 적합한 파트너가 될 것이다.