바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

ORR 44%, DOR 중간값 24.5개월로 RET 융합양성 고형암 가속승인..RET 융합양성 NSCLC로도 정식승인

일라이릴리(Eli Lilly)는 지난 21일(현지시간) RET(Rearranged during Transfection) 저해제 ‘레테브모(Retevmo, selpercatinib)’가 국소 진행성 또는 전이성 RET 융합양성(fusion-positive) 고형암 표적치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 가속승인(accelerated approval)을 받았다고 밝혔다.

레테브모는 더불어 국소 진행성 또는 전이성 RET 융합양성 비소세포폐암(NSCLC)을 적응증으로도 정식승인(regular approval)을 받았다.

레테브모는 지난 2020년 전이성 RET 융합양성 NSCLC, 진행성 또는 전이성 RET 변이(mutation) 갑상선수질암(Medullary Thyroid Cancer, MTC), 진행성 또는 전이성 RET 융합양성 갑상선암을 적응증으로 FDA의 가속승인을 받은 바 있다. 당시 레테브모의 가속승인은 RET 유발(driven) 암환자를 대상으로 레테브모 투여해 ORR과 DOR을 평가한 임상1/2상 결과를 근거로 했다(LIBRETTO-001, NCT03157128).

레테브모의 이번 가속승인은 LIBRETTO-001 임상에서 NSCLC와 갑상선암을 제외한 RET 융합양성 암환자를 모집해 진행한 임상결과를 근거로 이뤄졌다. 또 NSCLC 정식승인은 LIBRETTO-001 임상에서 추가로 모집한 RET 융합양성 NSCLC 환자를 대상으로 레테브모를 추가평가한 임상결과를 근거로 이뤄졌다.

먼저 레테브모의 RET 융합양성 고형암 가속승인 근거 임상결과를 살펴보면, 릴리는 NSCLC와 갑상선암 외에 과거 치료경험 이후 병이 진행하거나 적절한 치료대안이 없는 국소 진행성 또는 전이성 RET 융합양성 고형암환자 41명을 모집했다. 모집된 환자는 췌장암(pancreatic adenocarcinoma) 환자가 11명으로 가장 많았으며, 대장암 환자 등이 뒤를 이었다. 모집된 환자의 90%(n=37)가 과거 전신요법(systemic therapy) 경험이 있었으며, 환자의 32%가 3회 이상 전신요법 경험이 있었다. 1차종결점은 전체반응률(Overall Response Rate, ORR)과 약물반응기간(Duration Of Response, DOR)이었다.

임상결과 전체 RET 융합양성 암환자에서 ORR은 44%로(95% CI: 28~60) 완전관해(CR)를 보인 비율은 4.9%, 부분관해(PR)를 보인 비율은 39%였다. DOR 중간값(median)은 24.5개월이었고(95% CI: 9.2~NE), 전체 환자의 67%가 DOR 6개월 이상이었다.

다음으로 레테브모의 국소 진행성 또는 전이성 RET 융합양성 NSCLC 정식승인은 이전 LIBRETTO-001 임상에서 평가한 144명의 NSCLC 환자 대상 가속승인 근거 임상결과와, 가속승인 이후 동일 임상에서 18개월간 추가로 모집한 172명을 대상으로 추가평가한 임상결과를 근거로 했다. 릴리는 이 전체 316명을 대상으로 평가한 ORR, DOR, 안전성 결과를 정식승인 근거임상 결과로 FDA에 제출했다.

임상결과 치료경험이 없는(treatment-naïve) 69명의 환자의 ORR은 84%로(95% CI: 73%~92%) CR을 보인 비율은 5.8%, PR을 보인 비율은 78%였다. 백금기반 화학항암제 치료경험이 있는 247명의 환자의 ORR은 61%로(95% CI: 55%~67%) CR을 보인 비율은 7.3%, PR을 보인 비율은 54%였다. DOR 중간값은 치료경험이 없는 환자군과 있었던 환자군 각각 20.2개월(95% CI: 13~NE), 28.6개월(95% CI: 20~NE)이었다. DOR이 12개월 이상 지속된 비율은 각각 50%, 63%였다.

안전성 평가결과 관찰된 주요 부작용으로는 부종(edema), 설사, 피로, 마른입(dry mouth), 고혈압 등으로 동일했다. 릴리는 레테브모가 종양세포 뿐만 아니라 정상세포에도 작용할 수 있어 중증 부작용을 일으킬 수 있다고 설명했다.

레테브모를 사용하기 위해서는 반드시 NGS, PCR, FISH 등 RET 바이오마커 검사를 거쳐야 한다.

데이비드 하이만(David Hyman) 록소@릴리(Loxo@Lilly) CMO는 “레테브모는 RET 융합양성 고형암 가속승인과 NSCLC를 적응증으로 정식승인 받은 처음이자 유일한 RET 저해제”라며 “다양한 암종에 의미있는 임상결과를 도출할 수 있을것”이라고 말했다.

RET은 타이로인 인산화효소 수용체(Receptor Tyrosine Kinase, RTK)로 세포의 증식, 분화, 생존 등을 담당하는 역할을 한다. RET 유전자에 변이가 발생하면 이러한 신호가 과다해져 암을 유발한다고 알려져 있다. RET 유전자의 돌연변이는 유전자융합(gene fusion) 또는 점 돌연변이(point mutation)의 형태로 발생한다. RET 융합변이는 NSCLC 환자의 2%, 갑상선암 환자의 10~20%에서 발견된다. RET 점 돌연변이는 산발형(sporadic) MTC에서 60%, 생식세포(germline) MTC 환자의 90%에서 발견된다고 알려져 있다.

레테브모는 지난 2019년 릴리가 록소 온콜로지(Loxo Oncology)를 인수하면서 파이프라인으로 추가한 경구 RET 저해제다. 당시 릴리는 록소를 800억달러에 인수했다. 레테브모는 록소가 ‘LOXO-292’라는 이름으로 RET 변이암을 적응증으로 개발중이던 치료제 후보물질이었다.

한편 로슈(Roche) 또한 지난 2020년 RET 융합양성 NSCLC과 진행성 또는 전이성 RET 변이 및 RET 융합양성 갑상선암을 적응증으로 FDA의 가속승인을 받은 '가브레토(GAVRETO, pralsetinib)'를 보유하고 있다. 가브레토는 1일1회 투여하는 경구 RET 저해제다.