바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서윤석 기자

Science Tranlational Medicine 게재..췌장세포 특이적 EngTreg 투여 제1형당뇨병(T1D) 마우스 모델서 유의미한 개선

베나로야연구소(Benaroya Research Institute)가 췌장세포 특이적(pancreatic islet-specific) 조절T세포(Treg)로 자가면역반응을 억제해 제1형당뇨병(type 1 diabetes, T1D) 발병을 억제한 연구결과를 내놨다.

제1형 당뇨병은 체내 면역반응으로 췌장세포가 손상돼 발생하는 질환으로 환자들은 평생동안 인슐린을 투여해야 한다. 현재 T1D의 근원적 치료를 위해 승인받은 약물은 없는 상황이다.

연구팀은 T1D 환자의 T세포로부터 분화시킨 췌장세포 특이적 항원을 발현하도록 엔지니어링된 EngTreg을 T1D 마우스 모델에 주입하고 50일에 걸쳐 혈당변화를 분석했다. 그 결과 EngTreg을 주입한 T1D 마우스 모델은 혈당이 정상수준으로 유지됐지만, 대조약물을 주입한 마우스모델은 9~15일 시점부터 혈당조절이 정상적으로 이뤄지지 않았다.

제인 버크너(Jane H. Buckner) 베나로야연구소 교수팀은 지난 5일(현지시간) 이같은 결과를 국제학술지 ‘Science Translational Medicine(IF: 17.956)’에 게재했다.

연구팀에 따르면 체내에 항원 특이적인 Treg은 극도로 적게 존재하며, ex vivo로 생산(expansion)할 경우 안정적이지 않아 면역반응을 유도하는 이펙터 T세포(Teff)와 유사한 표현형을 나타내는 한계를 가진다.

연구팀은 지속력을 가지면서도 췌장세포 특이적인 EngTreg을 개발해 연구를 진행했다. 먼저 연구팀은 T1D 환자로부터 분리한 T세포로부터 HLA(human leukocyte antigen), IGRP(islet-specific glucose-6-phosphatase-relate protein), GAD65(glutamic acid decarboxylase 65), PPI(pre-proinsulin) 등 7개의 췌장세포 특이적 항원을 타깃하는 EngTreg을 만들었다. 또 EngTreg은 FOXP3 유전자도 발현하도록 엔지니어링했는데, FOXP3는 Treg의 면역관용(immune tolerance)에 핵심적인 기능을 수행한다.

그 결과, EngTreg은 Teff의 분화를 막아 면역반응 활성화를 억제했으며, TNF-α, IL-2, IFN-γ 등 사이토카인(cytokine) 분비도 유의미하게 감소시켰다. 또 EngTreg은 항원제시세포(APC)의 성숙을 억제했다.

다음으로 연구팀은 면역결핍 마우스모델(NSG mouse)을 이용한 T1D 마우스 모델에 EngTreg을 투여한 후 혈당변화(blood glucose)를 분석했다. 그 결과 대조군인 Teff(NOD BCD2.5 CD4 Teff)를 투여한 마우스모델은 9~15일 이내에 혈당이 급격히 증가해 당뇨병을 나타냈다. 반면 EngTreg을 투여한 경우에는 90%이상의 마우스 모델에서 50일까지 혈당이 정상수준으로 유지되는 결과를 보였다.

또 이런 혈당조절 효과는 항원 특이적인 EngTreg이 그렇지 않은 EngTreg(polyclonal EngTreg)보다 효과적인 것으로 나타났다. 구체적으로 항원 특이적인 EngTreg은 90% 이상이 50일 시점까지 정상수준의 혈당유지 효과를 나타낸 반면, polyclonal EngTreg은 10일이 지난 시점부터 혈당조절에 실패하다가 20일 이후에는 80% 이상이 당뇨병 수준의 혈당을 보였다.

1저자인 양수정(Soo Jung Yang) 베나로야연구소 박사는 “췌장세포 특이적인 EngTreg이 췌장을 표적해 면역반응을 억제함으로써 T1D 마우스모델에서 당뇨병 발생을 막았다”며 “이번 연구는 체내에 존재하는 기전을 이용해 제1형 당뇨병을 근원적으로 막을 수 있는 가능성을 보여준 결과”라고 말했다.

제인 버크너(Jane H. Buckner) 베나로야연구소 교수는 “이번 연구결과는 T1D 치료에 대한 중요한 성과일 뿐 아니라 다른 자가면역질환에도 적용할 수 있는 근거가 될 것”이라고 말했다.

한편 버크너 교수는 현재 젠티바이오(GentiBio)의 공동설립자이자 과학자문위원(SAB)이다. 젠티바이오는 EngTreg을 이용한 제1형당뇨병 치료제 후보물질 ‘GNI-122’의 임상시험계획(IND) 신청을 준비하고 있다.

젠티바이오는 지난해 시리즈A로 1억5700만달러를 유치했으며, 지난 8월에는 BMS와 염증성장질환(IBD) 타깃 Treg 치료제 개발을 위해 총 19억달러 규모의 파트너십을 체결한 바 있다.

젠티바이오는 자가 또는 동종유래 T세포로부터 Treg를 분화시켜 엔지니어링해 EngTreg을 개발하고 있다. Treg은 면역관용을 통해 체내의 과도한 면역반응을 억제하는 기능을 하는데, 이를 이용해 비정상적인 면역반응으로 유발되는 자가면역질환을 치료하는 접근법이다.