바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 엄은혁 기자

TfR1항체+DMPK siRNA 접합체 ‘AOC 1001’, DM1 환자서 평균 DMPK 발현율 45% 감소..안전성 이슈 관련 부분 임상중단 조치는 계속

어비디티(Avidity Biosciences)가 TfR1 항체와 DMPK siRNA를 접합시킨 항체 올리고뉴클레오타이드 접합체(Antibody Oligonucleotide Conjugate, AOC) ‘AOC 1001’로 진행한 근긴장 디스트로피 타입1(myotonic dystrophy type 1, DM1) 임상 1/2상에서 긍정적인 초기 데이터를 내놨다. 환자의 평균 DMPK 유전자 발현을 45% 낮추고 유전자 스플라이싱(splicing) 작용을 개선한 결과다.

어비디티는 지난 9월 미국 식품의약국(FDA)로부터 이 임상의 추가 환자 모집을 중단하는 내용의 부분보류(partial clinical hold) 조치를 받았다. 해당 임상의 AOC 1001 4mg/kg 투여군의 환자 1명에게서 중증 부작용이 관찰된 것이 이유였다. 이 조치는 아직 해제되지 않았으며, 어비디티는 기존에 모집된 환자들을 대상으로 임상을 계속 진행하고 있다. 어비디티는 해당 임상결과를 바탕으로 내년 1분기 AOC 1001의 부작용과 관련해 새로운 내용을 업데이트할 계획이다.

어비디티는 지난 14일(현지시간) 미국 FDA로부터 임상 부분중단 조치를 받기 전까지 모집됐던 DM1 환자를 대상으로 진행한 임상 1/2상의 초기 데이터를 공개했다.

DM1은 DMPK 유전자에서 CTG 3염기의 반복서열이 과다하게 나타나면서 발생하는 기능획득(gain of function) 유전자 질환이다. 해당 염기서열의 반복은 유전자 전사과정에서 헤어핀(hairpin) 구조를 형성하며 MBNL 등 RNA 스플라이싱(splicing) 단백질의 활성을 낮춰 스플라이스병증을 유발한다. MBNL은 DMPK를 포함해 다양한 유전자의 스플라이싱 과정에 관여하기 때문에 DM1 환자에게서는 다양한 단백질의 합성오류가 나타난다. DM1은 주로 골격근이나 심장근에 영향을 미치며, 아직까지 DM1을 적응증으로 시판허가를 승인받은 약물은 없다.

AOC 1001은 TfR1 항체와 DMPK siRNA가 접합된 항체 올리고뉴클레오타이드 접합체(Antibody Oligonucleotide Conjugate, AOC)이다. TfR1 항체를 이용해 근육 표적으로 약물을 전달해 DMPK 유전자의 발현을 막는 컨셉이다. TfR1은 골격근, 심장근 등 근세포에 높게 발현돼 있다고 알려져 있다.

이번 임상은 38명의 DM1 환자를 대상으로 AOC 1001의 안전성과 내약성을 평가한 이중맹검(double-blind) 시험이었다. 환자들은 1mg/kg 또는 2mg/kg 투여군으로 나뉘어 AOC 1001을 투여했다. 1차종결점은 약물관련 부작용이었고, 2차종결점은 스플라이스병증(spliceopathy) 변화 등이었다. 스플라이스병증은 DNA 전사과정에서 나타나는 유전자 스플라이싱 과정에 오류(error)가 나타나는 것으로, DM1의 핵심 바이오마커다.

임상결과 AOC 1001을 투여한 환자 모두에서 DMPK 단백질이 유의미한 수준으로 감소했으며, AOC 1001 투여군의 평균 DMPK 발현율은 45% 감소했다. 주요 근육 특이적 유전자(muscle-specific genes)에서 스플라이싱 작용도 31% 개선됐다. DM1 환자에게서 나타나는 주요 특징인 근긴장증(myotonia)이 일부 환자에서 개선되는 모습이 관찰됐다.

AOC 1001과 관련된 안전성 및 내약성은 중등도(mild to moderate) 수준이었다(MARINA, NCT05027269).

어비디티는 내년 해당 임상의 탑라인 결과를 도출할 계획이다.

현재까지 MARINA 임상을 종료한 환자 모두 AOC 1001의 장기 안전성과 내약성을 평가하는 오픈라벨(open-label) 확장(extension) 임상2상에 참여하고 있다. 해당 임상에 참여한 환자들은 24개월간 AOC 1001 투여하게 되며, 이후 9개월간 추적관찰(follow-up) 기간을 거치게 된다(MARINA-OLE, NCT05479981).

아트 레빈(Art Levin) 어비디티 최고과학책임자(CSO)는 “AOC 1001을 근육 유전자 타깃에 성공적으로 전달한 이번 결과로, RNA 약물로는 처음으로 근육 유전자 표적에 전달된 것을 확인했다.”고 말했다.

한편 어비디티는 그밖에도 임상 1/2상단계에서 AOC 약물인 안면견갑상완근위축증(FSHD) 후보물질 ‘AOC 1020’, 뒤센근위축증(DMD) 후보물질 ‘AOC 1044’를 개발중이다.