바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

“유비퀴틴화 없이” 곧바로 26S 프로테아좀 끌여들여 표적단백질분해 새로운 컨셉 ‘CIDE’ 제시..PROTAC 등 기존 TPD 약물대비 차별성 기대 & 연구결과는?

▲doi: 10.1038/s41589-022-01218-w

로슈 제넨텍(Genentech) 연구팀이 유비퀴틴화(ubiquitination)를 거치지 않고, 표적단백질에 프로테아좀(proteosome)을 곧바로 끌어들여 제거하는 새로운 분해약물(degrader) 전략을 공개했다. 이전과 다른 접근법으로 표적단백질 범위를 넓히고, 약물저항성 이슈 등을 극복할 수 있을 것으로 기대된다.

해당 연구결과는 지난달말 네이처 케미컬바이올로지(Nature Chemical Biology)에 게재됐다.

지금까지 단백질 분해약물은 E3 리가아제(E3 ligase) 의존적으로 분해시키는 방식이었다. 크게 2가지 접근법으로 PROTAC으로 불리는 이중결합 단백질분해약물(heterobifunctional molecule)이나 분자접착제 분해약물(monovalent molecular glue degraders)은 모두 E3 리가아제가 표적단백질에 가까이 접근하게 해(proximity), 표적단백질에 유비퀴틴화를 일으킨다. 이후 유비퀴틴화된 단백질은 프로테아좀에 의해 인지돼 분해되는, 여러 단계를 거친다.

이러한 표적단백질분해(TPD)라는 컨셉은 효소 활성부위에 결합해 이를 억제하는 저해제(inhibitor)와 비교해 표적의 효소활성 뿐만 아니라 스캐폴딩(scaffolding) 활성까지 억제할 수 있으며, 체내 효소를 이용해 표적단백질이 다시 발현될 때까지 효과적으로 저해하는 장점이 있다. 이에 따라 최근 1~2년 사이 여러 TPD 약물이 임상단계로 진전됐으며, 임상에서 단백질 분해가 가능하다는 개념입증(proof-of-concept, PoC) 결과를 발표하고 있다.... <계속>