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JW중외 Wnt 저해 항암제 'CWP291' 주목받는 이유 유료

기사입력 : 2016-11-14 13:04|수정 : 2016-11-14 13:04
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J. Ryang 객원기자

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발암관련 신호전달물질중 Wnt 관련 신약으로는 First-in-Class

JW중외제약은 이달 초 미국과 한국에서 진행된 표적항암제 후보물질 CWP291의 임상1상(단독투여 임상 1a)시험에서 주요 효능과 안전성을 확인했다고 발표했다. CWP291이 주목받는 이유는 임상이 진행되고 있는 재발성/난치성 급성골수성백혈병(AML) 적응증에 대한 Wnt저해 항암제 중에서 First-in-Class 신약이기 때문이다.

발암과 관련된 신호전달과정인 BCR/ABL, EGFR, VEGFR와 관련된 연구는 신약의 탄생으로 이어져 많은 환자들에게 적용되고 있지만, 아직 Wnt연구를 통해 승인/출시가 완료된 신약은 없다.

해당계열의 약물로 최초 판매승인이 나고, Fist-In-Line으로 경쟁우위에 서게 되면 현재 임상중인 적응증인 급성골수성백혈병 뿐만 아니라 다른 적응증으로의 확장도 무난해질 수 있다는 것이 이 Wnt저해제 CWP291에 대해 더욱 높은 가치가 부여되고 있는 이유이다.

Wnt/β-Catenin signaling

Wnt는 초파리의 체절극성 유전자(Segment polarity)인 ‘Wingless’와 생쥐의 원발암유전자(Proto-oncogne)인 ‘Int-1’의 합성어로, 우리말로 ‘윈트’라 부른다. 신호전달의 리간드로 작용하는 이 Wnt단백질은 40kDa의 Cysteine이 많은 당단백질이다. 발생학에서 크게 연구가 되었던 Wnt신호전달과정은 대장암 환자에서 과활성화됨이 발견됨에 따라, Wnt와 발암에 대한 연구가 일찍이 진행되었다.

Wnt신호전달은 Beta-Catenin의 세포 내 발현 정도에 기여하는데, 이를 칭하여 Wnt/β-Catenin signaling이라 부른다. Wnt/β-Catenin은 줄기세포 세포발달과정의 많은 부분과 작용하고 성숙세포의 항상성 유지를 돕는다. 세포분열, 분화, 이동 그리고 유전자 안정화와 세포자멸사 등에 관여하며 분화다능 상태(pluripotent state)의 세포에도 작용한다.

후속 반응에 따라 Wnt signaling은 고전경로(Canonical Wnt/β-catenin pathway)와 비고전경로(Non-canonical planar cell polarity pathway), 그리고 Wnt/Ca2+경로로 나뉜다. Non-canonical 및 Wnt/Ca2+경로는 β-Catenin과 직접적인 관련이 적어 중외제약 CWP291 약제의 주요 기전과는 큰 관련이 없다. 이는 주요인자 Dvl을 매개로 Calcuium, PKC, JNK관련 신호전달에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.

아래 설명할 Canonical pathway는 β-Catenin의 발현과 관련한 Wnt단백질의 역할에 대함이다. 이 과정에서 Wnt는 Morphogen(장거리 신호전달물질, 농도의존적)과 비슷하게 작용한다. Wnt 단백질의 행동대장은 β-Catenin이며, 이는 GSK3B/AXIN/APC라는 분해복합체에 의해 세포 내에서의 안전성이 조절된다.

Canonical Wnt signaling에서 Wnt로 자극이 되지 않은 세포에서 세포 내의 β-Catenin은 GSK3B/AXIN/APC 복합체와 결합하여 복합체의 구성요소 GSK3B에 의해 인산화가 되어 β-Trcp에 의해 분해된다. 이러한 상태에서 Wnt가 Frizzled(Fz)에 결합하게 되면 GSK3B/AXIN/APC는 개별로 나뉘어져 복합체로의 작동이 정지된다. 세포질 내에서 β-Catenin의 양이 증가하게 되면 핵으로 이행되는 β-catenin이 증가하게 된다.

β-Catenin이 없는 핵 내에서, Wnt 표적유전자의 전사인자인 TCF는 Groucho라는 전사억제 단백질에 의해 불활성화...

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