바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 노신영 기자

[AACR 2024 초록] ‘first-in-class’ SHP1 알로스테릭 저해제 ‘DA-4511’ 전임상 결과..SHP1 표적 특이성 및 단일, PD-1 병용요법 통한 항암효과 확인

동아에스티(Dong-A ST)가 다음달 5일부터 10일까지 열리는 미국 암연구학회(AACR 2024)에서 신규 SHP1 표적 알로스테릭(allosteric) 저해제(inhibitor) ‘DA-4511’의 전임상 결과를 발표한다.

SHP1(Src homology 2 domain-containing phosphatase 1)는 조혈세포(hematopoietic cells)에서 주로 발현되는 단백질 타이로신 탈인산화효소(protein tyrosine phosphatase, PTP)다. 타이로신의 인산화, 탈인산화 과정은 T세포 기능을 조절하는 핵심요소로 알려져 있으며, 그 중 SHP1은 T세포 활성화, 증식(proliferation) 등 T세포수용체 신호전달(TCR-mediated signaling) 체계에서 억제성 신호를 매개하고 있다.

그러나 SHP1 저해제 기반 약물은 많이 연구되지 않았다. 특히 SHP1과 같은 PTP의 경우, 활성부위가 고도로 보존되어(highly conserved) 있어 다른 PTP에 결합하지 않고 SHP1에 높은 선택성(selectivity)을 갖는 저해제 발굴이 어려운 것으로 알려져 있다. 예를 들어 SHP1와 기능적으로 다르지만 유사한 서열과 구조를 갖는(paralog) ‘SHP2’가 있다.

SHP2의 저해제 약물은 일부 바이오텍에서 고형암 치료제로 연구되고 있다. 중국의 자코바이오(Jacobio)가 SHP2 저해제 후보물질 ‘JAB-3312’의 임상 1/2상 개발을 진행하고 있기도 하다. JAB-3312는 활성부위에 직접 결합하는 형식이 아닌 알로스테릭 저해제로 개발되고 있다.... <계속>