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탐방

'반년만에 인간항체 발굴, LO까지' Y바이오로직스 역량

기사입력 : 2016-12-06 10:22|수정 : 2016-12-06 10:40
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바이오스펙테이터 김성민 기자

박영우 와이바이로직스 대표 "인간 이중항체 플랫폼 기술을 바탕으로 'Better PD-1, PD-L1 프랜차이즈' 구축 목표"

▲박영우 와이바이오로직스 대표

▲박영우 와이바이오로직스 대표

'키투르다, 옵디보, 테센트릭.'

이들 치료제들은 현재 글로벌 시장에서 가장 주목을 받고 있는 의약품들이다. 다국적 제약사들의 부러움과 기대를 한 몸에 받고 있는, 시장에서 가장 핫 한 면역 항암제. 암세포가 면역체계 감시망을 회피하는 면역관문 분자인 PD-1, PD-L1을 억제해 면역세포의 공격을 활성화하는 면역관문 억제제(ICI, Immune checkpoint inhibitor)다. 제약전문기관인 퍼스트워드파마에 따르면 이들 의약품은 2020면에 세계시장에서 가장 많이 팔리는 치료제가 될 것으로 예측되고 있다.

이 뿐만 아니다. 현재 면역관문 억제제는 무서운 기세로 20여종의 암종에서 임상진행 중이며, 표적치료제, 항체치료제, 항암바이러스, 암백신, 세포치료제를 포함한 항암치료에서 면역관문 억제제와의 병용투여는 피할 수 없는 선택이 되었다.

그런데 국내에서 6개월 만에 PD-1, PD-L1 인간항체를 자체 발굴해 안국, 녹십자 목암연구소에 기술이전에 성공해 주목을 받는 회사가 있다. 항체가 가진 Y자 모양에 착안한 ‘Y-Biologics(와이바이오로직스)’로 올해 7월 항체전문 바이오벤처인 ANRT에서 사명을 바꾸면서 면역항암제 개발에 가속도를 붙이고 있다. 그렇지만 이미 FDA 임상3상에 들어간 면역관문 억제제 파이프라인만 80건으로, 회사의 이러한 시도는 어떤 의미가 있을까?

박영우 와이바이오로직스 대표는 “향후 10년 간은 면역관문 억제제의 병용투여는 필수적이지만 다국적 제약사에 의존할 수 밖에 없는 구조이기에, 약 값만 1년에 1억 5000만원으로 환자 부담이 너무 크다. 우리가 발굴한 동등한 효능을 가진 항체를 단 시간 내에 상용화하여 국내부터 보급할 것"이라며, ”PD-1, PD-L1을 타깃으로 '6개월'이라는 아주 짧은 기간 내에 기존 약과 동등한 효능을 가진 인간항체 후보물질을 발굴해 기술이전에 성공했다. 이는 회사가 가진 글로벌 수준의 항체발굴 기술력을 단적으로 보여주기 위한 첫 번째 시도”라고 말했다.

현재 제약시장은 항체신약에 대한 관심이 뜨겁다. 이러한 추세에 합류하기 위해 최근 유한양행과 차바이오텍도 면역항암제 개발을 위해 미국 항체전문 바이오텍인 소렌토와 손을 잡았다. 그러나 향후 사업화 과정에서 항체기반 기술이 있는 회사에 권리가 치중될 수 밖에 없다.

이에 와이바이오로직스는 긴밀한 국내 바이오 연결망을 바탕으로 활발한 공동연구를 진행해 '소렌토 같은 역할'을 하겠다는 것, 최근 PD-1, PD-L1 항체의 기술이전도 같은 맥락이다.

와이바이오로직스의 최종적인 목표는 두 개의 항원을 동시에 인식할 수 있는 이중항체를 기반으로 효능이 더 우수한 'Better PD-1, PD-L1 프랜차이즈' 파이프라인을 구축하는 것이다. 한 물질이 두 가지 기능을 하면 약가 문제를 해결할 수 있기에 시장성이 있을 것이라는 것. 또한 신규 질환 타깃을 겨냥하는 다양한 형태의 항체치료제 파이프라인도 개발 중이다.

이를 가능하게 하는 와이바이오로직스의 핵심 경쟁력 3가지는 Ymax-ABL(인간항체 라이브러리), Ymax-CEPT(리셉터 라이브러리), Ymax-tEXPRESS(고효율 동물세포 임시발현시스템)다.

▲와이바이오로직스의 핵심 경쟁력출처: 회사제공

▲와이바이오로직스의 핵심 경쟁력출처: 회사제공

회사는 일단 타깃이 정해지면 자동화 시스템으로 일주일에 만개 이상의 타깃에 결합하는 인간항체를 분석할 수 있으며, 6개월 안에 개발 후보에 가까운 항체를 확보할 수 있다. 단시간 안에 목표하는 항체를 고를 수 있는 자동화 시스템을 갖춘 것은 ‘국내에서 유일’하다는 것. 이는 1000억 여종의 인간항체 라이브러리와 항체 시료를 빠르게 확보할 수 있는 고효율 임시 발현기술을 기반으로 한다.

핵심 경쟁력, ’인간항체 라이브러리’가 가진 강점

박 대표는 “와이바이오로직스가 가진 경쟁력은 타깃 항체를 신속하게 선별하는 ‘스피드’다. 단 남들과 같은 항체 라이브러리에서 후보를 선별하는 것은 의미가 없다”라며 “기존과 견줄 만한 항체를 발굴하기 위해서는 경우의 수가 훨씬 다양하면서 남들과 차별화되는 항체 라이브러리를 확보하는 것이 핵심”이라고 했다.

와이바이오로직스가 갖고 있는 항체 라이브러리에는 두 가지 차별성이 있다. 첫째, 실제 여러 명의 사람 골수에서 얻은 B세포의 유전정보를 바탕으로 한 인간항체라는 것. 회사는 이러한 접근방식으로 얻은 RNA 유전정보로부터 ‘Naïve cDNA 라이브러리’를 구축했다. 인위적으로 합성된 항체 라이브러리와는 대비되는 개념으로, 박 대표는 “이 자체로도 상당한 경쟁력이 있다”는 설명이다.

항체는 유전자서열 유사성에 따라 키메릭 항체, 인간화항체(마우스서열 5-10%), 인간항체로 분류되는데, 그중 인간항체는 추가적인 조작 없이 사용할 수 있다는 장점을 가진다. 실제 PD-1를 겨냥하는 키투르다는 인간화항체(humanized antibody), 옵디보는 인간항체이지만 인간화 쥐(humanized mouse)에서 만든 것으로 와이바이오로직스의 인간항체 발굴방식과는 차이가 있다.

둘째, ‘1000억’이라는 숫자다. 경쟁사에 비해 훨씬 더 많은 수를 확보할 수 있었던 이유는 와이바이오로직스만의 독특한 접근 방식 덕분이다.

항체는 B세포가 생산하는 대표적인 적응 면역체계로 외부 위험인자를 ‘기억해 공격하는 특화된 무기’에 비유할 수 있다. 항체 라이브러리를 확보하는 것은 B세포가 가진 유전자 정보를 바탕으로 한다. 흥미로운 사실은 B세포가 만들 수 있는 항체 수가 무궁무진하다는 것, 새로운 항원에도 대항할 수 있는 능력을 가진다.

박 대표는 “단순히 유전자 수준에서는 불가능한 수로 B세포는 목적에 맞게 진화했다. 유전자 재조합 방법으로 로또를 하는 것처럼 항체를 제조한다”라며 “항원과 결합부위인 H사슬(heavy chain)과 L사슬(light chain)에 이러한 가변부위(variable region)가 있어 유전적 변이가 일어나기에 매우 다양한 항체를 만들 수 있는 것”이라고 설명했다.

일반적으로는 B세포가 최종적으로 선별한 항체서열을 인위적으로 합성한 유전정보로 cDNA 라이브러리를 구축한다. 라이브러리에 들어가는 정보는 Y자 모양의 항체가 항원과 결합하는 끝 부분인 scFv(Single-Chain Fv Fragments)로 가변부위를 갖는 H사슬과 L사슬이 연결된 형태다. 만약 PD-1을 인식하는 항체를 찾는다면, 라이브러리에서 PD-1에 결합력을 가지는 가장 적절한 항체를 선별하는 것이다.

그는 “일반적으로 scFv 부위에서 H사슬에 포함된 가변부위가 항원 결합력을 가지는 데 더 중요한 부위다. 그중 CDR(Complementarity-determining region) 3가 핵심으로 이 부위가 가진 다양성을 최대화하기 위해, ‘Shuffling’이라는 창의적인 방법을 고안했다”라며 “이러한 접근 방식으로 기존과 비교해 십만 배가 되는 인간항체 라이브러리를 얻을 수 있다”고 강조했다.

그렇다면 라이브러리를 구축하기 위해 어떤 방법을 쓸까? 항체는 B세포에서 만들어지는 단백질로 파지가 가진 독특한 단백질 발현 시스템을 이용하면 마치 모자를 쓰는 것처럼, 특정 항체를 표면에 전시하게 된다.

’고효율 파지 라이브러리’ + ’자동화 항체 스크리닝 시스템’

▲파지 디스플레이 모식도출처: 회사제공

▲파지 디스플레이 모식도출처: 회사제공

박 대표는 "인간이 만들 수 있는 모든 항체를 파지 벡터에 디스플레이하자"는 목표를 갖고 더 효율이 좋은 파아지 라이브러리 시스템을 개발했다.

파지(phage)는 세균에 증식하는 바이러스로 유전정보를 보관하고 또 이를 바탕으로 단백질을 생산할 수 있는 특징을 가진다. 특정 항체를 생산하기 위해 파지에 유전자 재조합 방법으로 항원과 결합하는 요소인 VH와 VL가 결합한 scFv 유전자를 주입하는 것이다.

유전적으로 변형된 파지를 배양하게 되면, 원하는 scFv부위를 생성하는 공장역할을 하는 원리다. 따라서 와이바이오로직스는 항체 수에 상응하는 10^11개(1,000억개)의 파지 scFv 라이브러리를 가지게 된다.

파지가 하나의 항체를 대변하기에 특정 항원에 대한 반응정도로 항원-항체 결합력을 측정해 적절한 항체를 스크리닝할 수 있다. 보통 항체 후보물질을 발굴하기 위해 스크리닝 과정을 여러 번 반복하는 바이오패닝(biopanning)을 거치게 된다.

이러한 유용한 특징 때문에 파지 디스플레이(phage display)는 다양한 항체 라이브러리를 구축하기 위해 가장 보편적으로 쓰이는 방법이다. 하지만 기존 방법은 scFv를 구성하는 각 해당 유전자를 여러 단계에 거쳐 벡터에 넣어야 되는 한계점이 있었다.

와이바이오로직스는 이러한 문제를 해결하기 위해 유전자가 파지에 도입되는 부분인 제한효소자리(restrict enzyme site)를 최적화하여 항체 유전자가 파지에서 잘 발현되도록 복제 효율(cloning efficacy)를 높인 것이다. 따라서 안정적이고 간편하게 항체 라이브러리를 확보할 수 있다.

이러한 scFv 라이브러리를 확보하는 것은 항체발굴 단계에서 어떤 의미가 있을까? 파지 라이브러리에서 선정한 항체 후보군은 이후 동물세포에서 항체신약개발 가능성을 위해 다양한 효능평가를 거치게 된다. 즉, 회사는 자체 고효율 임시발현 시스템을 통해 신약개발 과정을 가속화할 수 있다는 설명이다.

▲HTS 자동화 시스템출처: 회사제공

▲HTS 자동화 시스템출처: 회사제공

이외 와이바이오로직스가 가지는 경쟁력인 항체발굴 ‘스피드’를 가능하게 하는 핵심요소는 연구소 내 구축한 최신 자동화 HTS시스템으로, 하루 만개 이상의 인간항체를 스크리닝할 수 있다. 이는 1000억종의 인간항체 라이브러리로부터 항원에 높은 반응율을 보이는 파지를 선별하는 것부터 최종적으로 가장 적합한 항체를 분석하는 단계까지 포함한다. 이를 통해 시판된 PD-1, PDL-1 항체와 동등한 효능을 가진 인간항체를 6개월 만에 찾을 수 있었던 것이다.

박 대표는 “일단 겨냥하는 물질이 정해지면 항체 후보를 발굴하는 전 과정이 자동화 시스템이기에 시간을 단축할 수 있다”라며 “그렇기에 관건은 좋은 타깃을 찾는 것과 후보 항체를 개발하는 단계다”라고 언급했다.

와이바이오로직스는 신규물질(novel target)을 찾기 위해 1000여종의 리셉터 라이브러리를 갖추고 있다. 또한 혁신신약 연구∙개발을 위한 신규물질을 찾기 위해 병원, 대학, 제약사 등과 적극적으로 공동연구를 진행 중이다.

신약발굴을 위한 1000여종의 리셉터 라이브러리 구축

와이바이오로직스가 가진 Ymax-CEPT(리셉터 라이브러리)는 가용성 수용체(soluble receptor) 라이브러리로, 세포막에 발현하는 막 수용체(membrane receptor)와 기능적으로 대비되는 개념이다.

박범찬 와이바이오로직스 부사장은 “인간 유전체에 알려진 수용체 유전정보를 바탕으로 동물세포에 단백질을 발현∙정제해 확보한 것이다”라며 “유효한 타깃을 찾기 위해 여러 연구기관과 협력하여 다양한 효능 평가 시스템에서 정제된 Ymax-CEPT의 개별 단백질을 평가하고 있다”고 전했다.

회사가 신규항체를 찾기 위해 수용체에 주목하는 이유는 뭘까? 대부분 면역항암제 작동은 수용체에 리간드(ligand)가 붙는 신호전달과정을 막는 원리다. 블록버스터 항암제인 아바스틴은 세포 바깥에 존재하는 암종양의 증식∙전이에 핵심적인 신생혈관인자인 VEGF에 결합, 수용체를 통해 혈관생성에 관여하는 하위 신호전달을 차단한다. HER2 양성 유방암 환자에서 쓰이는 허셉틴도 HER2 수용체를 겨냥한다.

리간드를 표적하는 형태가 치료제로 쓰이기도 한다. 류마티즘 환자에게 쓰이는 휴미라를 예로 들어보면 염증반응을 일으키는 원인 물질인 TNF-에 직접 결합해 수용체에 붙는 것을 차단하게 된다. 이처럼 수용체-리간드 결합부위는 신약개발에 중요한 요소로 항체치료제의 주 타깃이다.

5개의 주력 파이프라인 연구∙개발에 가속도

가장 빠른 파이프라인은 YBL-006, YBL-007로 각각 PD-1, PD-L1을 타깃하는 항체다. 와이바이로직스는 HTS 시스템을 통해 찾은 후보물질을 안국약품에 라이선스 아웃을 진행했으며, PD-1, PD-L1을 겨냥하는 또 다른 후보물질로 녹십자 목암연구소와 공동연구를 진행할 계획이다.

YBL-001은 항체-약물 복합체(ADC, antibody drug conjugate)용 신규타깃 항체로 레고켐바이오사이언스와 공동개발 중이다. YBL-001이 겨냥하는 타깃 DLK-1은 암종양의 재발 및 전이에 관여한다고 알려져 있다.

YBL-003은 새로운(novel) 면역관문 억제물질인 VSIG4에 결합하는 선도항체로, 현재 다국적 제약사 P사에서 와이바이오로직스가 발굴한 항체를 평가 중에 있다. 인간골수종 세포주에서 테스트한 결과 T세포의 활성이 회복되는 것을 확인했다.

회사가 타깃하는 적응증은 암질환에 국한되지 않는다. YBL-004가 대표적인 예로 염증반응을 일으키는 TNF-와 IL-17을 동시에 겨냥하는 이중항체로 다양한 자가면역질환에서 쓰일 가능성을 갖고 있다. 이외 세브란스 병원, 가천의대, 서울대 병원, 부산 백병원을 포함한 병원/의대에서 대사성질환, 관절염, 황반변성 항체치료제를 공동연구 중이다.

와이바이오로직스는 향후 두 개의 항원을 동시에 인식할 수 있는 이중항체를 기반으로 효능이 더 우수한 'Better PD-1, PD-L1 프랜차이즈' 파이프라인을 구축하기 위한 플랫폼 기술 연구∙개발에 들어갔다. 또한 YBL-003과 같이 잘 알려지지 않은 면역관문 억제물질을 발굴하기 위한 노력을 기울이고 있다.

한편 회사는 이중항체 기술을 기반으로 올해 5월에는 CJ헬스케어와 3개 과제의 글로벌 공동연구를 진행하는 계약을 체결했다.

▲와이바이오로직스 파이프라인 진행현황출처: 회사제공

▲와이바이오로직스 파이프라인 진행현황출처: 회사제공

현재 YBL-001, YBL-002, YBL-006, YBL-007을 포함한 신규 항체는 국내를 시작으로 곧 국제특허를 출원할 예정이며, 이후 적응증에 따라 용도특허도 별도로 출원할 예정이다.

이외 항체 제작과정과 관련된 ‘인간항체 파지 라이브러리 제작을 위한 발현벡터’, ‘이중 특이성 항체의 제조방법’에 대한 특허를 보유하고 있다. 한편 이중항체 개발에 본격적으로 들어가기 위해 이중항체 포맷에 대한 자체 플랫폼 기술도 개발 중에 있다.

박 부사장은 “국내에서 바이오벤처, 제약사, 병원과 연계해 활발한 공동연구를 진행할 것이다”라며 “이는 항체에 국한되지 않는다. 우리 기술은 특이성이 필요한 세포치료제인 CAR-T, CAR-NK와도 협력연구가 가능한 모델”이라고 설명했다.

”2019년 IPO를 목표로 회사가치를 극대화할 것”

박 대표는 “우리가 가진 항체발굴 기술로 올해 매출액이 17억~18억에 이를 것으로 예상한다”라며 “2019년 IPO를 목표로 그 전까지 회사 가치를 극대화할 것이다. 현재 활발한 공동연구를 진행하는 한편 다수의 기술이전도 염두하고 있다. 또한 와이바이오로직스의 주력 파이프라인이 개발 단계에 들어갈 수 있도록 준비할 것”이라고 전했다.

와이바이오로직스는 두 가지 사업화 전략을 갖는다. 첫째는 “best-in-class”를 목표로 시장성을 가진 바이오베터(Bio-better)를 제작하는 것으로 임상 1상 이후 단계에서 기술이전을 계획한다. 둘째는 “first-in-class”의 혁신신약을 발굴하는 것으로 기술적 측면을 검토해 전임상 단계부터 기술이전 혹은 공동연구를 진행할 계획이다. 회사의 두 가지 접근 방식은 결국 자체적으로 구축한 ‘우수한 항체 기술력’을 바탕으로 한다는 것. 이외 회사는 꾸준한 수익창출을 위해 항원정제, 항체 스크리닝 및 제조 등의 서비스를 제공하고 있다.

박 부사장은 “항체신약개발은 국내 제약사들 생존을 위해 필수 사항이라고 생각한다. 와이바이오로직스는 신약시장에 혁신신약을 발굴하고 또한 지속적인 항체 파이프라인 공급능력을 갖고 있어, 시장의 니즈를 충족할 수 있을 것”이라고 언급했다.

▲"글로벌 인간항체를 위하여!"라며 주먹을 불끈 쥔 와이바이오로직스 연구원들출처: 회사제공

▲"글로벌 인간항체를 위하여!"라며 주먹을 불끈 쥔 와이바이오로직스 연구원들출처: 회사제공

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