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탐방

올리패스, '세포투과성 백만배'의 RNA기술 플랫폼

기사입력 : 2017-01-04 12:55|수정 : 2017-01-04 12:55
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바이오스펙테이터 김성민 기자

정신 올리패스 대표, "1g으로 1년, 2만명 환자에게 투여가능...기존 방법으로 접근 어려운 타깃, 먼저 겨냥"

글로벌 시장에서 RNA치료제의 반격이 시작되고 있다. 그동안 효능, 독성문제로 난항을 겪던 RNA치료제가 마침내 2016년, 신경∙근육 희귀병에서 2건의 약물이 FDA 승인을 받은 것. 특히 아이오니스(Ionis)가 개발해온 '스핀라자(SPINRAZA, 제품명)'가 지난 12월 23일 기존에 치료제가 없는 희귀병인 척수성 근위축증(SMA, spinal muscular atrophy)을 적응증으로 FDA의 승인을 받으면서 주목을 받고 있다. 이 치료제는 어린이 SMA 환자에 대해 매우 유의미한 치료효과를 가지는 임상3상 결과를 발표하면서 RNA치료제로 뜨거운 관심을 받아왔던 터여서 더욱 그러했다.

단백질의약품이 가진 한계를 극복할 수 있는 큰 잠재력 때문에 글로벌 제약사들이 유전자치료제를 개발하려는 노력은 오랫동안 계속됐다. 그럼에도 불구하고 아직까지 상업적으로 성공한 치료제가 없는 이유는 첫째, RNA가 체내에서 극도로 불안정한 물질이기 때문, 둘째로는 핵산기반 치료제가 타깃 유전물질이 있는 세포막 통과효율이 낮았기 때문이다. 약물 효능을 나타내기 위해 고용량이 투여했고 이에 독성문제도 심각했다. 그런데 올리패스는 이러한 한계를 극복할 수 있는 해답을 제시하고 있다.

정신 올리패스 대표는 향후 '글로벌 1위 유전자 치료제기업'이 될 것을 자신했다. 그 근거는 회사가 가진 독특한 RNA치료제인 올리패스 올리고 뉴클레오티드다.

올리패스(OliPass)는 “Oli(oligonucleotide, 올리고 뉴클레오티드)”와 “Pass”를 합친 '세포막을 통과하는 올리고 뉴클레오티드'라는 뜻으로, 정 대표는 RNA의 불안정성을 극복함과 동시에 세포막 투과성이 백만 배 이상 우수한 물질 가능성을 보고 2006년 창업을 한 것이다.

"올리패스의 인공유전자 치료제는 기존 방식으로 접근하기 힘든 타깃을 겨냥합니다. 이 뿐만 아닙니다. 최근 키트루다, 옵디보가 겨냥하는 면역관문(Check point) 분자도 유전자 수준에서 조절할 수 있습니다. 회사 파이프라인을 보면 대사질환, 암, 희귀질환을 포함한 다양한 프로젝트를 동시에 진행하고 있는 것을 볼 수 있습니다. 이는 신약 후보물질을 빠르게 발굴할 수 있기에 가능한 일이기도 합니다. 올리패스의 올리고 뉴클레오티드는 잘 규명된 인간 게놈정보를 바탕으로 하기에 타깃을 발굴 속도를 단축, 1년 안에 임상에 들어갈 후보물질을 발굴할 수 있는 경쟁력을 가집니다”

정대표의 설명이다. 정 대표가 강조하는 올리패스 인공유전자 기술플랫폼의 차별성을 이해하기 위해, 먼저 RNA치료제에 대해 짚고 넘어가자.

◇올리패스 인공유전자 플랫폼의 잠재력, ‘세포막 통과 PNA’기반 물질

RNA치료제가 차별성을 가지는 이유는 무엇일까? 우리 몸은 단백질이란 물질로 항상성 유지에 필요한 수많은 기능을 한다. 이를 제조하는 것이 단백질생산 공장인 세포로, 단백질 설계도에 해당하는 것이 DNA 유전물질이다.

특정 단백질을 합성해야 될 때 DNA의 일부분이 'pre-mRNA(precursor mRNA)'라는 선구물질을 매개로 필요한 정보만 추출되는 전사(transcription)과정을 거친다. 핵막을 통과하면서 스플라이싱(splicing)이라고 불리는 유전자 변형과정을 거친 후 'mRNA'형태로 세포질에 나온다. 이후 mRNA가 번역(translation)돼 필요한 '단백질'이 합성된다.

이때 체내 단백질이 불균형을 이루게 되면 특정 질환이 생기는 것이다. 이에 부족한 단백질을 보충해주거나, 반대로 원인물질, 관련 신호전달을 항체 등을 이용해 막는 것이 일반적인 단백질의약품의 작용원리다. 그런데 RNA치료제는 문제가 되는 타깃을 복잡한 구조를 가진 단백질로 발현되기 전 RNA 수준에서 막겠다는 것.

RNA치료제는 크게 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO, antisense oligonucleotides)와 siRNA(small interfering RNA)로 나뉜다. 결과적으로는 특정 RNA를 분해한다는 공통점이 있지만, ASO는 한 가닥으로 구성된 인공유전자로 타깃 RNA에 결합한 후 RNase H라는 효소에 의해 분해된다. 반면 두가닥으로 이루어진 siRNA는 같은 음전하를 띄는 세포막을 통과하지 못하기에, 세포 안 전달체를 통해 세포질로 들어가 RISC라는 효소에 결합하여 효능을 나타낸다.

안티센스 치료제가 겨냥하는 RNA 유전정보는 4개로 구성단위로 이루어져 있어 제조∙생산이 쉬우며, 12-25bp 길이의 서열을 가져 타깃에 특이적으로 붙는다. 중요한 차별성은 항체의약품이 세포표면에 있는 항원만을 겨냥 할 수 있는데 반해, 안티센스는 이외 항체로 접근하기 힘든 세포 안쪽의 80% 단백질 발현도 조절할 수 있다는 점이다.

작년 FDA 승인을 받은 아이오니스, 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta therapeutics) RNA치료제는 자세한 기전에는 차이가 있지만, 모두 핵 안의 pre-mRNA 또는 mRNA를 겨냥하는 안티센스로 올리패스의 기술플랫폼도 같은 원리다.

그런데 올리패스 안티센스에는 한가지 큰 차이점이 있다. 올리패스 올리고 뉴클레오티드(OliPass oligonucleotide)는 핵산의 당-인산 뼈대가 펩타이드로 치환된 PNA(peptide nucleic acid)라는 독특한 물질로 구성된다는 것. PNA는 기존 핵산물질이 가지는 체내 불안정성을 극복한 물질로, 많은 제약사들이 PNA의 잠재력을 보고 치료제를 개발을 시도하지만 연이어 포기하고 만다. 문제는 음전하를 띄는 인산기가 펩타이드로 바뀌어 중성을 띄면서, 세포막을 통과하지 못한 것이었다.

▲올리패스 올리고뉴클레오티드 기본 구조출처: 회사제공

▲올리패스 올리고뉴클레오티드 기본 구조출처: 회사제공

그런데 올리패스는 여기에 양전자성 염기를 도입해 이 문제를 해결했다. 정 대표는 “일종의 비누 같은 계면활성제를 도입했다고 생각하면 된다. PNA는 체내효소로 분해가 안되며, 기존 화학약물처럼 혈류를 따라 신장으로 배출된다”라며 “약물로써 물에 용해되는 물성이 매우 뛰어나며, 세포 투과율을 획기적으로 개선했기에 매우 극소량으로도 효능을 나타낸다. 또한 기존 PNA 대비 RNA 결합력이 백만배 이상 높다”고 설명했다.

정 대표는 글로벌 인공유전자 시장에서 PNA 기반 안티센스 치료제를 활발하게 연구∙개발하는 회사는 올리패스가 유일하다고 강조했다.

◇”단 1g으로 1년 동안 2만명의 환자에게 투여 가능할 것”

▲기존 PNA대비, 뛰어난 세포 투과성(초록색이 올리고 뉴클레오티드)출처: 회사 제공

▲기존 PNA대비, 뛰어난 세포 투과성(초록색이 올리고 뉴클레오티드)출처: 회사 제공

그렇다면 올리패스의 올리고 뉴클레오티드가 소량으로 더 효과적으로 RNA를 억제할 수 있는 이유는 무엇일까? 먼저, 앞선 설명과 같이 화학적 변형을 가해 기존 PNA와 대비해 세포막 투과율을 백만 배로 높였기 때문이다. 실제 다양한 세포주에서 기존 PNA와 비교해 본 결과, 올리패스의 올리고 뉴클레오티드 처리군에서만 약물이 세포질과 세포핵에 골구로 분포하는 것을 확인했다.

이 뿐만 아니다. 올리패스 인공유전자는 투과성이 크기에 일반적인 안티센스와 같이 mRNA가 아니라 핵 속 pre-mRNA에 결합하는 특징을 가진다.

이로 인해 매우 흥미로운 결과를 나타난다. 선구물질인 pre-mRNA는 핵막에서 나오면서 mRNA로 변형되면서 약 1/100의 크기로 줄어든다는 것. 반면, mRNA에 비해 크기가 큰 pre-mRNA는 합성하는데 걸리는 시간이 길어지고, 세포 안에 더 오래 머무르게 된다.

정 대표는 “한 예로 근위축증에서 우리가 겨냥하는 pre-mRNA는 1개 복사본(copy)를 만드는데 18시간 이상 걸린다. 그외 대부분의 pre-mRNA도 합성하는데 최소 한시간 이상 소요된다”라며 “이는 올리패스 플랫폼이 소량으로도 충분한 효과를 볼 수 있는 이유로 억제효율면에서 타사의 인공유전자보다 더 우수하다”라고 언급했다.

전임상 결과 동물에서 치료효과(in vivo systemic therapeutic activity)를 나타내는 농도가 1~100ng/Kg로 기존 안티센스 치료제의 투여량과 비교하면 1백만분의 1에 해당하는 수치다. 또한 투여 약물량이 적어지면 독성이 낮아지고, 상업화했을 때의 비용면에 장점을 가질 것이라는 설명이다.

그는 “기존 안티센스 치료제는 효과를 위해 고농도를 투여해, 약물 주입부위에 면역반응으로 독성문제가 보였다. 이런 경우 반복투여를 하기 어렵다”라며 “올리패스 인공유전자는 전임상에서 특별한 독성은 보이지 않았다. 현재 진행중인 영장류 실험이 마무리되면 필요한 임상을 위한 안전성 데이터를 확보할 수 있을 것”이라고 전했다.

실제 환자에게 투여할 때는 어떨까? 예를 들어, 한 사람 당 1주일에 1ug을 주입(전신투여, 10~100ng/Kg)한다고 가정해보자. 1년이면 50ug정도가 필요할 것이고, 2만명의 환자를 가정해보더라도 1g이면 1년간 사용할 수 있다는 것(50g x 10*(-6) x 2 x 10*4 = 1g). 매우 극소량이 필요하기에 기존 치료제가 가지는 비싼 비용을 해결할 수 있으며, 물성이 좋아 투여하기에 용이하다. 또한, 국소투여의 경우 1~10fM정도의 양으로도 충분한 효과를 보일 것이라는 설명이다.

◇유전자 코드를 바탕으로 한 초고속 신약후보 물질발굴

정 대표는 “올리고 뉴클레오티드를 디자인할 때, 이미 규명된 인간 게놈정보를 바탕으로 알고리즘을 활용한다. 가상의 인실리코(In silico) 방법으로 가장 적절한 타깃 유전자서열을 찾으면서, 한편 off-target 효과를 피해 유니크한 서열을 찾는다. RNA결합력이 우수해 기존 안티센스보다 짧은 13-15bp만으로도 굉장히 선택적인(selective) 약물을 얻을 수 있다”고 전했다.

이러한 과정으로 찾은 ASO는 문제를 야기하는 특정 유전자를 억제 혹은 활성화한다. 개념적으로 해당부위에 결합하는 경우 유전자가 분해된다. 그러면 어떻게 단백질 발현을 높이는 걸까?

단백질 발현을 전사 억제(transcription repressor)하는 부위를 타깃해 특정 단백질의 양을 늘릴 수 있다. 다른 예로, 아이오니스의 스핀라자와 함께 지난해 FDA 승인(조건부)을 받은 사렙타 테라퓨틱스의 'EXONDYS 51'은 pre-mRNA에 안티센스를 결합해 근위축증에서 문제가 되는 변이 부분을 뛰어넘게 하는 원리(exon-skipping)다.

신약 후보를 발굴하는 과정은 크게 인공유전자 설계∙합성/세포 효능평가/In vivo 약리 효능평가로 구성되는 데, 일단 2~5개 후보 인공유전자를 합성하면 세포실험과 동물실험을 동시에 진행한다. 그렇기에 빠르면 6개월 안에도 신약 후보물질을 찾을 수 있다는 것. 약물 효능을 보기 위해 다양한 동물질환모델을 갖추고 있으며, 글로벌 수준의 자동화 동물시설을 구축하고 있다.

올리패스는 현재 여러 개의 ASO 파이프라인을 진행 중으로 일단 신약 후보물질이 정해지면, 이후 큰 제약사와 공동으로 글로벌 임상개발에 들어갈 계획이다. 올리패스의 신약 파이프라인은 크게 “First-in-class”, “Mega market”, “항암제 파이프라인”으로 나눌 수 있다.

◇올리패스 ASO, 기존 접근방법으로는 어려운 타깃을 먼저 겨냥

올리패스가 가장 먼저 기존 단백질의약품으로는 접근하기 어렵지만, RNA수준에서 효과적으로 접근 가능한 “First-in-class”부터 시작했다. 정 대표는 “자체 플랫폼 기술을 증명하기 위해 먼저, 다수의 인공유전자 바이오텍이 겨냥하는 희귀병인 뒤센 근위축증(DMD, Duchennes Muscular Dystrophy)에서 ASO를 테스트해봤다”고 했다.

결과는 우수했다. 전임상 실험에서 DMD ASO 정상 대비 20%수준의 근육세포가 50%까지 회복되는 것을 관찰했고, 투여기간이 길어 짐에 따라 운동능력이 향상된 것을 확인했다. 그는 “DMD ASO는 전임상 단계에서 라이선스 아웃을 추진할 것”이라고 언급했다.

올리패스가 가장 주력하는 파이프라인은 신경병성 통증 치료제로 현재 미국에서 전임상을 진행하는 프로젝트다. 신경병성 통증 ASO는 올해 11월 (재)범부처신약개발사업단(KDDF)에 지원과제로 선정되면서 연구∙개발에 가속도를 내고있다.

해당 ASO는 ‘SCN9A’이라는 유전자를 억제해 통증 감각을 매개하는 이온 통로인 Nav1.7 (Sodium channel1.7)의 발현을 저해한다. 사람에서 SCN9A 유전자가 불활성화 될 경우 통증을 전혀 느끼지 못하는 반면 다른 감각기능 및 인지기능에는 문제가 없다는 것이 알려져 있다.

경쟁약물은 대부분 저분자화합물로 여러 하위종류의 소듐채널(Nav) 중 선택적으로 Nav1.7활성을 억제하는 원리다. 그러나 소듐채널은 세포호흡, 근육, 신경 등 생명에 필수적인 신호전달을 매개하기에, 구조적으로 유사한 소듐채널 중 Nav1.7만 ‘아주 선택적으로 저해’해야 한다는 난점이 있으며 또 부작용 위험도 클 수 밖에 없다.

그런데 올리패스의 ASO는 유전자 수준에서 SCN9A 발현을 억제하기에 더 특이적인 접근방법이라는 것. 통증 동물모델에서 마약성 진통제 프레가발린(Pregabalin)과 비교해 봤을 때, 더 우수한 높은 진통효과를 보이며, 극소량이 투여되기에 안전성 또한 높다는 설명이다. 또한, 효과가 뛰어난 진통제는 대부분 마약류이기에 부작용이 크지만, 올리패스의 ASO는 비마약성 진통제이기에 시장잠재력이 충분하다는 것. 회사는 현재 최종후보물질을 발굴했으며, 2018년 글로벌 임상1상 IND filing을 목표로 전임상 데이터를 확보중이다.

▲"First-in-class" 파이프라인출처: 회사 제공

▲"First-in-class" 파이프라인출처: 회사 제공

정 대표는 “제 2형 당뇨병에서 PTP1B, 비만에서 ACC2는 다국적 제약사가 치료제로써 오랫동안 연구∙개발하던 타깃이지만 기존 방법으로는 성공적인 치료제로 나오지 못했다. 그렇기에 ASO를 이용해 유전자 수준에서 접근하고 있다”고 했다.

올리패스는 올리고뉴클레오티드의 가능성을 보고 화장품 사업에도 뛰어든다. 주름개선을 위해 SNAP25를 억제하는 ASO를 화장품 안에 넣는 접근 방식이다. SNAP25는 보톡스의 타깃 단백질로 보톡스는 반복투여할 경우 면역부작용이 생길 수 있다. 회사는 내년부터 본격적으로 SNAP25 ASO를 포함한 화장품을 출시할 예정으로 이를 위해 자회사를 세워 80억원 규모의 투자유치를 받았다.

◇저렴한 치료제로 기존 시장에 침투...큰 시장 노릴 것

올리패스는 최근 ‘면역항암제’에 주목하기 시작했다. 정 대표는 “PD-1, PD-L1 면역관문억제제는 가장 주목받는 분야로 큰 시장성을 갖고 있다”라며 “전임상 단계에서 면역관문분자인 PD-1, CTLA4 유전자를 겨냥하는 ASO를 테스트했다. 특히, 동물에서 CTLA4 ASO를 처리했을 때 효과가 놀라웠다. 천문학적인 치료비가 드는 면역관문억제제를 대신해, 기존 항암제와 병용투여를 고려하고 있다”고 설명했다.

올리패스가 겨냥하는 “Mega market”은 류마티즘 관절염과 고지혈증 치료제다. 류마티즘에서는 과도한 면역반응을 일으키는 TNF-alpha를 유전자 수준에서 억제한다. 블록버스터 항체의약품인 레미케이드, 엔브렐, 휴미라는 모두 TNF-alpha와 결합하는 물질이다.

정 대표는 “항체치료제의 단점은 1회 투여비용이 너무 비싸다는 것이다. 올리패스 ASO는 극소량을 투여하기에 가격에서 분명 이점을 가진다. 동등 이상의 효과만 보이면, 충분히 기존 시장에 침투할 수 있을 것”이라고 전했다.

고지혈증 치료제도 시장에 시판된 치료제가 있지만 상황은 마찬가지다. 올리패스는 PCSK9 ASO로 약가를 연 기준 1000달러 이하로 낮추는 것이 가능할 것이라는 설명이다.

◇"글로벌 인공유전자 No.1 바이오텍이 될 것"

올리패스의 플랫폼 기술은 2014년 초기 개발단계에서 BMS와 전략적 제휴를 맺으면서 큰 주목을 받았다. 그러나 아쉽게도 1년 뒤 계약이 해지됐는데, BMS가 여보이에 이어 2014년 말 FDA로부터 옵디보 신속허가 받으면서 적응증을 넓히고 병용투여 임상에 가속도를 낸 시점이다. 옵디보, 여보이의 확장 임상을 포함해 현재 6개의 새로운(novel) 면역관문물질을 겨냥하는 파이프라인을 진행중인 것을 미뤄봤을 때 immuno-oncology에 집중하기 위한 선택이 아니었느냐는 해석이다.

올리패스는 이 일을 전환점으로 계약당시 14명이었던 R&D 인력을 59명까지 충원했다. 또한 효율적인 후보물질 평가를 위한 글로벌 수준의 동물실험실을 보유∙확장하고 있으며, 인공유전자 합성생산을 위한 시설도 갖추고 있다. 이외에도 QC/QA, 임상개발 인프라를 확보해 후보물질발굴 뿐만 아니라 임상개발까지 염두에 두고 있다는 것.

정 대표는 “기술수출에 따른 매출이 생기면, 바로 상장 준비에 돌입할 것이다. 이를 염두에 두고 글로벌 임상을 진행할 예정으로 글로벌 CRO를 이용할 것이다"라며 "우리 플랫폼기술은 일단 타깃을 잡으면 초기후보 물질발굴이 빠르고, 모든 질환에서 적용가능해 확장성이 크기에 앞으로 더욱 활발한 공동연구를 진행할 예정이다. 차별적인 플랫폼 기술로 인공유전자 분야의 글로벌 No.1 바이오텍이 될 것"이라 강조했다.

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