바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

밴더빌트 대학교 연구팀과 협력해 'first-in-class' 가능성 약물개발..."신규타깃 SOS 저해하는 저분자화합물"

독일 베링거인겔하임이 가장 악명높은 난치암, KRAS 치료제 발굴을 위해 밴더빌트 대학교(Vanderbilt University)와의 협력을 강화한다. 베링거는 신규 타깃인 'SOS(Son Of Sevenless)'를 겨냥하는 저분자화합물로 KRAS 활성을 저해하는 약물개발을 추가적으로 진행한다고 7일 밝혔다. 베링거의 약물발굴, 임상개발팀은 밴더빌트 연구팀과 2015년부터 KRAS를 특이적으로 저해하는 약물개발을 진행해왔으며, 리드컴파운드 발굴에 따른 마일스톤을 지급한 바 있다.

SOS는 KRAS를 활성화하는 단백질로 이를 직/간접적으로 억제해 KRAS를 저해하는 개념이다. KRAS가 문제가 되는 이유는 계속적인 신호전달과정 활성화는 종양세포가 증식성장하는 원동력이 되기 때문이다. 암을 유발하는 '분자스위치'로 비유된다.

KRAS는 가장 활발히 연구되는 타깃임에도 불구하고, 30년 동안 이를 저해하는 약물이 발굴되지 못했다. 이유는 KRAS 돌연변이는 GTP와 계속 결합된 상태가 유지되는데, 결합력이 너무 강하기 때문. 이를 저해하기 위해선 고농도의 약물이 필요하게 되고 독성은 커지는 것이다. 또한 KRAS 단백질은 구조적으로 '매끈한 표면'을 가져 특이적 접근이 어려우며, 세포안에 위치해 약물접근성이 떨어진다.

한편, RAS는 종양유전자로 30% 암환자에서 RAS 돌연변이가 나타난다. KRAS는 RAS의 세가지 돌연변이 타입 중 하나로 췌장암에서 95%, 대장암에서 45%, 폐암에서는 25% 발현된다. 미국에서만 매년 5만명의 KRAS 변이환자가 생긴다.

Clive Wood 베링거 연구개발 부사장은 "Fesik 교수 연구팀의 새로운 기술로 발굴된 신규타깃으로, 기존과는 다른 접근방법으로 KRAS를 저해하는 치료제를 개발할 수 있을 것"이라고 전했다.