바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

다양한 신경질환 적용 가능한 신규타깃 'SARM1' 저해제...NADase 효소활성 부위 겨냥

축삭변성(axonal degeneration)을 막는 신규타깃인 'SARM1'을 겨냥하는 약물을 개발하는 Disarm Therapeutics는 시리즈A에서 3000만 달러(340억원)를 투자받았다고 지난 19일 밝혔다. 회사는 작년 바이오텍 인큐베이터인 아틀라스벤처(Atlas venture)에서 출발했다. 이번 라운드는 아틀라스벤처가 주도하고, 라이트스톤 벤처(Lightstone Ventures)와 애브비 벤처( AbbVie Ventures)가 공동투자했다.

Disarm은 다양한 신경질환에서 SARM1 억제제로 신경퇴행을 무장해제(disarming)한다는 목표다. 회사는 2016년부터 R&D 프로그램을 시작해 현재 SARM1 억제제는 전임상 단계에 있다.

제이슨 로즈(Jason Rhodes) Disarm 대표는 "축삭변성을 예방하는 방법은 중추신경계, 안구신경계 및 말초신경계 질환의 진행을 늦추거나, 중단할 수 있는 가능성을 갖는다"며 "다발성경화증, 루게릭병(ALS), 녹내장(glaucoma), 말초신경계 질환에 적용가능한 개념"이라고 설명했다.

SARM1 을 겨냥한 신경질환 치료가능성은 공동창립자인 워싱턴 대학의 Jeffrey Milbrandt, Aaron DiAntonio의 연구를 근거로 한다. Disarm은 핵심발견에 대한 배타적인 권리(exclusive right)를 사들였다.

로즈 대표는 "과학자, 의사들은 오랜기간 축삭변성을 야기하는 방아쇠, 메커니즘을 밝히기 위해 노력했다. 질병진행에 중요한 역할을 하기 때문"이라며 "두 과학자는 최근 연구에서 SARM1의 내재된 효소활성(intrinsic enzymatic activity)이 액손퇴화를 시작하는 핵심 요소임을 밝혔다"고 설명했다.

Disarm은 중간가상 모델(semi-virtual model)을 가진 바이오텍으로 10여명의 내부인원을 포함, 외부 20여명의 신경질환 관련 약물평가를 대행하는 최고 CRO 전문가로 구성된다.

축삭변성에 방아쇠를 당기는 핵심인자 'SARM1'

축삭은 신경세포에서 신호전달을 하는 전기줄에 비유된다. 축삭변성은 축삭(axon)을 이루는 구조물이 붕괴, 해당 부위가 손상을 입으면서 시작된다. 축삭절단 후 부위가 부풀어 오르면서(axolemma) 세포소기관이 파괴되고 미토콘리아가 축적되는 현상이 보인다. 결과적으로 신경세포의 기능이 망가지고 세포간의 신경연결에 문제가 생긴다.

축삭변성은 신경질환 초기부터 두드러지는 공통현상으로 병기가 진행되면서 가속화된다. Disarm은 염증, 미토콘드리아 이상, 독성물질, 뇌졸중 등 다양한 손상자극이 수렴하는 축삭변성의 시작점으로 SARM1을 꼽는다. 손상에 따라 SARM1가 NAD+를 ADPR, cADPR으로 분해하면서 NAD+가 낮아지게 되고 축삭변성을 야기한다. 이전 연구에 따르면 ADPR, cARPR에 의한 세포내 칼슘유입은 축삭변성을 일으키는 인자다. 그러나 SARM1이 축삭변성을 일으키는 핵심요소지만, 이전 NAD+를 고갈시키는 효소작용에 대해선 밝혀지지 않았다. 그런데 최근 연구에서 이 부위를 규명한 것.

Disarm이 올해 3월 과학저널 뉴런(Neuron)에 게재한 논문에 따르면 SARM1은 NADase 효소활성을 가지며, TIR 도메인이 이 작용을 촉진한다는 것을 최초로 밝혔다. 약물로 SARM1의 작용을 억제할 수 있는 핵심적인 효소활성부위를 규명했다는 의미가 있다. 공동창립자로 있는 두 과학자는 SARM1에 대한 백그라운드 연구로 2013년부터 지금까지 6편의 논문을 게재한 바 있다.

Disarm은 "초기 임상에 적용하기 위해 환자에 이행될 수 있는 비침습적 바이오마커를 찾고 있으며 축삭구조의 변화, 기능변화를 평가할 수 있는 방법을 모색하고 있다"며 "이를 테스트할 수 있는 다양한 급성, 만성 신경 동물모델을 구축하고 있다"고 설명했다. 단 구체적인 임상돌입 시점은 공개하지 않았다.

▲SARM1 작용 모식도 △Disarm Therapeutics 홍페이지 참조