바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

병용투여시 면역관문억제제 단일투여 대비 '객관적반응률, 관해반응 2배 이상 높여'

▲임리직 임상2상 결과가 발표된 논문, 저널오브 클리니컬 온콜로지(Journal of clinical Oncology)

차세대 항암제인 항암바이러스가 면역관문억제제의 낮은 반응률 높이는 열쇠가 될까?

최초의 면역관문억제 항암제 옵디보는 출시 3년 만에 '2017 글로벌 탑 5 항암제'에 이름을 올렸다. 이후 시판된 면역항암제인 키투르다(20위), 여보이(22위), 디센트릭(30위)도 뒤를 잇고 있다. 하지만 이들 항암제는 우수한 효능에도 불구 20%에 미치는 낮은 환자 반응률이 가장 큰 한계점으로 지적돼왔다. 투여받은 5명의 환자 중 1명의 환자만 혜택을 볼 수 있다는 의미다. 면역관문억제제의 반응률을 높이기 위한 병용투여 임상이 활발한 이유다.

이러한 상황에 암젠이 흑색종 환자에서 임리직(Imlygic, talimogene laherparepvec)의 성공적인 임상2상 결과를 발표하면서, 항암바이러스가 면역관문억제제의 낮은 반응률을 극복할 수 있는 잠재력이 될 수 있음을 보여주었다. 임리직은 미국식품의약국(FDA)로부터 2015년 승인받은 유일한 항암바이러스 치료제다.

암젠은 진행성 흑색종(advanced melanoma)에서 임리직, 여보이를 병용투여한 264 STUDY 임상2상 결과를 지난 5일 저널오브 클리니컬 온콜로지(Journal of clinical Oncology)에 발표했다. 198명의 절제(수술)불가능한 병기 IIIB-IV의 흑색종 환자를 대상으로 진행했다. 병용투여군은 98명, 단일투여군은 100명의 환자가 참여했다. 여보이는 종양미세환경에서 T세포의 암공격을 저해하는 면역관문분자인 CTLA-4를 억제하는 항체다.

결과는 고무적이었다. 1차충족점인 객관적반응률(ORR)에서 여보이 단독투여(18%)와 비교해 병용투여 결과에서 2배 이상인 39%에 도달했다(p=0.002). 관해반응(CR)에서도 단독투여(7%)와 비교해 약 2배에 해당하는 13%에 다다랐다. 올해 ASCO에서도 암젠은 해당 임상중간결과를 발표해 주목을 받은 바 있다.

이번 임상에서 흥미로운 점은 두가지다. 첫째 임리직에 의한 항암효과가 전신의 종양에 영향을 미쳤다는 점이다. 전이성 흑생종은 고약한 암종으로 내장으로 전이되는 경우가 많다.

이번 임상을 주도한 James Graham 박사는 "임리직과 여보이를 병용투여군은 단일투여군과 비교해 주입되지 않은 부분과 내장병변 모두에서 우수한 효능을 보였다"며 "이 데이터는 전이성 흑색종 환자에서 임리직과 면역관문억제제를 병용투여하는 것이 임상적으로 시너지 효과를 내 우수한 항종양 면역반응을 일으킨다는 것을 보여준다"고 강조했다.

둘째 흑색종 환자의 하위 그룹에 따른 반응률이 달랐다는 점도 주목해야 된다. 연구팀은 BRAF의 하위 그룹에 따른 반응율을 비교했다. BRAF 변이는 흑색종 환자에서 가장 흔하게 나타나는 유전적 변이기 때문이다. BRAF는 특정 단백질을 인산화해 신호전달을 매개하는 인산화효소로 MAPK 신호전달의 구성요소다. 세포 분화, 생존 등 다양한 역할을 한다.

먼저 BRAF 야생형 환자에서는 병용투여군에서 42%, 단일투여군에서 10%의 객관적 반응률을 나타냈다(p<0.0001). 반면 전체 임상군의 35%에 이르는 BRAF 변이형 환자에서 객관적 반응률은 병용투여군(34%) 대비 단일투여군(32%)에서 차이가 나지 않았다. 특정 환자군에서 임리직 추가 투여에 따른 항암효과가 높다는 것을 시사한다..

약물 투여에 따른 부작용으론 병용투여 대비 단독투여군에서 피로(59% vs 42%), 오한(53% vs 3%), 설사(42% vs 35%), 가려움(40% vs 35%), 발진(39% vs 28%), 메스꺼움(38% vs 24%)이 나타났다.

Sean E. Harper 암젠 연구개발 부사장은 "이번 임상논문은 임리직과 면역관문억제제의 병용투여에 대한 과학적 가설을 검증하는 결과다"며 "우리는 암세포를 공격하는 면역시스템을 자극하기 위한 다양한 병용투여를 고려할 것"이라고 설명했다.

암젠은 이전 PD-1 항체인 키트루다와의 병용투여에서도 환자 반응률이 높아진 것을 관찰했다. 키트루다 단독투여시에는 흑색종 환자에서 용량에 따라 5~6%의 완전관해율, 32~33%의 전체반응율을 보였다면 병용투여시에는 완전관해율이 24%, 전체반응률이 57%까지 나타났다.

한편 임리직은 암세포를 터뜨려 직적 사멸시키며, 동시에 암항원을 노출시켜 면역반응을 유도한다. 유전적으로 GM-CSF가 추가돼 초기 면역반응을 높이도록 디자인 된 형태다.