바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

[2019 ASCO]pan-Notch 신호 경로 억제제 ‘AL101’..환자 유래 삼중음성유방암(TNBC) 실험모델 대상 전임상시험에서 종양 감소 확인..TNBC의 발병원인으로 획득형질(GOF) 제시

최근 노바티스(Novartis)의 주도로 3000만달러의 시리즈B를 유치한 이스라엘 아얄라 파마슈티컬스(Ayala Pharmaceuticals)는 2019 미국임상종양학회(ASCO, American Society of Clinical Oncology)에서 삼중음성유방암(TNBC, Triple Negative Breast Cancer) 대상 pan-Notch 신호 경로 억제제 ‘AL101’ 전임상시험 결과를 지난 2일(현지시간) 발표했다.

아얄라는 pan-Notch 신호 경로를 억제해 항암효과를 얻는 AL101을 개발하고 있다. 감마-세크리테이즈(GS, Gamma-secretase)에 의해 잘려 활성화한 Notch는 세포증식과 관련된 전사 인자의 발현량을 늘린다. 세포증식을 촉진하는 에스트로겐 수용체(ER, Estrogen Receptor), HER2(Human Epidermal growth Receptor 2) 수가 증가한다. AL101은 GS를 억제해 Notch 신호 경로가 활성화되지 않도록 막는다.

아얄라는 ER, HER2, 프로게스테론 수용체(PR, Progesterone Receptor)를 발현하지 않는 TNBC를 AL101의 새로운 표적으로 삼았다. Notch 신호 경로가 ER, HER2 발현과 관계가 있으므로, 아알랴는 AL101를 사용해 TNBC에 항암효과를 낼 수 있을 것으로 예측했다.

아얄라는 AL101 전임상시험에 TNBC를 이식받은 누드 마우스(Nude mouse)인 환자 유래 실험모델(PDX, Patient Derived Xenograft)을 사용했다. 이식한 TNBC가 평균 150~300m㎥ 크기의 종양이 되면 AL101을 투여하기 시작했다. 아얄라는 전임상시험을 60일 또는 종양 크기가 1500m㎥가 될 때까지 진행했다.

전임상시험 결과, Notch-on 유전자로 조작된 4개 모델에서 103%(Notch1-NRR GOF), 62%(Notch2-fusion), 75%(Notch3-fusion), 147%(Notch4-fusion)만큼의 종양 성장 억제 효과가 확인됐다. 야생형(WT, Wild-type) Notch를 가진 2개 모델에서는 43%, 64%의 종양 성장 억제 효과가 나타났다.

아얄라는 AL101 전임상시험에서 TNBC가 ER, HER2, PR을 발현하지 않고도 증식이 진행되는 이유로 새로운 획득형질(GOF, Gain Of Function)을 뽑았다. 암세포에서 GOF는 암세포의 발생과 내성의 획득에 영향을 미치는 것으로 알려졌다. 암세포에서 잘 알려진 GOF는 p53이다. p53은 세포 분열을 억제해 DNA 손상을 복구시스템을 촉진하며, DNA 복구시스템이 충분히 이루어지지 않으면 세포사멸을 유발한다. 그런데 p53에 돌연변이가 생기면 DNA가 손상된 상태로 세포 분열이 일어나 암세포로 전환한다. 아얄라는 TNBC 발병 원인에 대해 자세한 기전을 밝히지는 않았지만, p53처럼 Notch에 생긴 돌연변이가 GOF로 세포증식, 항암 내성을 유발하는 것으로 생각하고 있다.

현재, 아얄라는 선양낭성암종(ACC, Adenoid Cystic Carcinoma) 대상 AL101 임상2상(ACCURACY, NCT03691207)에 참여할 환자를 모집중이며, TNBC 대상 임상2상을 준비하고 있다.