바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

단백질 분해신약 PROTAC 후천적 약물내성 메커니즘, E2·E3 유비키틴 리가아제 복합체 핵심요소 유전자 변이 생겨

프로탁(proteolysis-targeting chimera, PROTAC) 등 단백질 분해약물(protein degrader)의 약물내성 메커니즘 연구결과가 나오기 시작했다. 프로탁은 표적 단백질을 체내 단백질 분해시스템을 이용해 제거하는 컨셉의 새로운 모달리티(modality)로 작동하는 저분자화합물이다.

애브비 연구진이 올해 5월 암 세포주에서 PROTAC의 약물내성 원리를 첫 보고한데 이어, 로슈 연구진도 지난달 PROTAC 약물 저항성 메커니즘에 대한 연구결과를 발표했다(10.1158/1535-7163.MCT-18-1129, 10.1021/acschembio.9b00525).

기존 저분자화합물 항암제는 대개 인산화효소의 활성자리에 결합함으로써 활성을 억제하는 방식으로 작동하지만, PROTAC은 표적 단백질과 체내 분해시스템인 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase)에 모두 결합함으로써 표적 단백질을 분해하는 방식으로 작동한다는 점에서 다르다. 기존에는 저분자화합물로 기능을 억제했다면, 표적을 분해하겠다는 새로운 시도다.

특히 PROTAC은 활성화자리가 아닌 다른 부위에 결합해 작동하기 때문에 기존에 약물로 표적하기 어려웠던 치료 타깃(undruggable target)에 대한 해결책을 제시할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다. 질병을 일으킨다고 알려져 있지만 효소 활성자리가 없는 스캐폴드(scaffold) 단백질이나 전사인자, 응집 단백질 등이 그 예다. 이러한 가능성을 보고 최근 2~3년 사이 GSK, 노바티스, 로슈, 바이엘 등 빅파마가 PROTAC 등 단백질 분해신약에 과감히 투자하고 있다.... <계속>