바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 장종원 기자

8일 개막 미국 간학회(AASLD)서 포스터 발표 예정..SIRT1 활성, CK2α 억제 통해 지방 분해 및 신규 축적 억제

바이오웨이가 지방간 치료제로 발굴한 신약후보물질 'BWL-series'의 초기 연구결과를 공개한다. BWL-series는 대사와 에너지 조절에서 중요한 역할을 수행하는 조절자인 Sirtuin1(SIRT1)의 활성을 돕고. SIRT1의 활성을 막는 Casein kinase 2α(CK2α)를 억제하는 기전을 가진다.

바이오웨이는 오는 8일 미국 보스턴에서 개막하는 미국간학회(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) 연례회의에서 지방간 신약후보물질 'BWL-series'의 연구결과를 공개한다고 4일 밝혔다.

바이오웨이는 BWL-series가 인비트로(in vitro) 실험에서 지방 신합성(lipogenesis)을 억제하는 동시에 지방산 β산화(fatty acid β-oxidation)를 조절하는 물질인 Sirtuin1(SIRT1)을 활성화 시키고 지방간에서 높게 발현되는 Casein kinase 2α(CK2α)를 억제하는 연구결과를 소개할 예정이다.

지방간, 비알코올성 지방간염(NASH) 등의 시장은 아직 치료제가 없어 보조약물 요법만 활용되고 있다. 다국적제약사들이 FXR(Farnesolid X receptor) 등 특정 타깃을 대상으로 활발히 연구를 진행하고 있지만 부작용 등의 문제로 성공에 다가서지 못하고 있다.

바이오웨이는 복합 기능을 가진 천연물이 많다는 것에 착안해, 많은 천연물질을 스크리닝하고 여기에서 선별한 약효 활성물질들의 구조를 확인규명하고 이를 기본골격으로 하는 단일 물질 (single compound)을 새롭게 디자인하고 합성했다.

바이오웨이는 이 물질들이 ①간세포에서 지방 신합성을 억제하는지, ②동시에 이미 형성된 간 지방을 산화하는지, ③그리고 두 가지 기능을 수행함에 있어서 조절자로서 실제 작용하는지 여부에 초점을 맞춰 'BWL-series'를 발굴했다.

BWL-series는 SIRT1을 활성화하는 동시에 CK2α를 억제하는 이중 기능 물질이다. SIRT1은 대사와 에너지 조절에서 중요한 역할을 수행하는 조절자로 간에서 SIRT1이 활성화되면 염증과 지방 신합성이 감소하게 된다. 이러한 SIRT1의 기능은 지방간염 환자나 비만환자에서 CK2α에 의해서 억제되는데 BWL-series는 CK2α의 발현을 억제함으로써 SIRT1의 활성을 더욱 촉진한다.

▲SIRT1의 인체내 주요 장기에서의 기능 및 간에서 SIRT1 의 지방대사 조절 메카니즘. 바이오웨이 제공.

바이오웨이는 다양한 실험을 통해 BWL-series의 효과를 확인했다. 먼저 축적된 지방을 산화시키는 기능을 확인하기 위해 레스베라트롤(resveratrol, SIRT1 활성제), TBB(4,5,6,7-tetrabromobenzotriazole, CK2α 저해제)와 같은 비교군 약물과 BWL-series를 같은 농도로 적용하고 지방산 산화 관련 유전자 Pparα, Hmgcs2, Fgf21, Hmgcl의 발현 정도를 비교 관찰했다.

그 결과, BWL-series가 다른 물질 대비 해당 유전자의 발현을 뚜렷하게 증가시키는 것을 확인했다. 이는 지방대사에 필요한 효소의 발현이 증가했음을 의미한다는 설명이다. 지방형성 조절 여부를 확인한 실험에서도 BWL 적용 농도 의존적으로 간세포에서 지방구 형성이 감소하는 결과를 얻었다. 지방 신합성 기전 관련 유전자인 Fas와 Srebp1c의 발현을 감소시킴에 따라 나타나는 현상이다.

단백질 수준에서의 변화를 확인한 실험에서도 동일하게 지방분해 기전 단백질 발현은 증가시키고 반대로 지방 신합성에 관여하는 단백질 발현은 감소시키는 결과를 얻었다. BWL-series 약물은 상위 조절자인 SIRT1과 CK2α에 작용하기 때문에 하위 기전의 조절능력도 뛰어나다는 결과를 확보했다.

김종우 대표는 "BWL-series는 염증개선에도 탁월한 효과를 보여 NASH의 항염증 효과를 발휘할 가능성이 높은 약물이다. 지방의 생성과 분해의 상위 조절자를 타깃하기 때문에 하위 기전의 조절자를 타깃하는 약물보다 유효성이 매우 높다"면서 "현재 NASH에서 지방증을 해소하고 염증을 표적 할 수 있는 포트폴리오를 구축하고 있다"고 소개했다.

바이오웨이는 이러한 연구결과를 바탕으로 미국의 비임상 CRO인 'Sanyal Bio'에서 생체 내 약효평가 연구(in vivo efficacy)를 진행 중이다.

김종우 대표는 "이 연구가 성공적으로 종료되면 국내 상장사 및 제약사등과 전략적 제휴를 통한 협력연구로 임상 2a상까지 진행할 계획"이라면서 "가치를 극대화 한 후 다국적 제약사에 기술수출함으로서 이번 프로젝트가 회사의 미래 성장엔진이 되는 전략을 세웠다. 현재까지 SIRT1과 CK2α를 MOA로 개발중인 약이 전무하기 때문에 성공적으로 개발된다면 ‘first-in-class’의 지위 확보가 유력하다"고 강조했다.