바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 봉나은 기자

희귀 유전질환 ASMD 성인 환자 대상 임상2/3상서 폐 기능 개선 및 비장 부피 감소..소아 환자 대상 임상2상서 환자 1명 아나필락시스 반응 보였으나, 임상중단 사례는 없어..

사노피가 니만-픽병(Niemann-Pick Disease, NPD)으로 알려진 희귀유전질환 산성 스핑고미엘린 분해효소 결핍(acid sphingomyelinase deficiency, ASMD) 질환을 대상으로 한 임상에서 치료 효과를 확인했다.

사노피는 지난달 30일(현지시간) ASMD 성인 및 소아 환자에게 재조합 효소 치료제인 ‘올리푸다제 알파(Olipudase alfa)’를 적용한 2개 임상(ASCEND 2/3상, ASCEND-Peds 2상)에서 각각 폐 기능 개선, 비장 부피 감소하는 등 긍정적인 결과를 확인했다고 발표했다. 이를 토대로 사노피는 내년 하반기 올리푸다제 알파의 판매허가를 위한 자료를 미국 식품의약국(FDA)에 제출할 계획이다.

ASMD 질환은 스핑고미엘린 분해효소(sphingomyelinase)를 암호화하는 SMPD1 유전자에 변이가 생겨 산성 스핑고미엘린 분해효소(Acid sphingomyelinase, ASM)가 결핍됨에 따라 발병하는 리소좀 축적 질환이다. 분해효소가 결핍되면 체내 널리 분포하는 인지질인 스핑고미엘린이 장기에 축적돼 세포의 사멸, 장기 기능장애 등을 유발한다고 알려져 있다.

ASMD 질환은 스핑고미엘린 축적 부위에 따라 2종(A, B형)으로 나뉘며 주로 비장, 간, 폐 등에 쌓이는 경우 B형, 중추신경계(CNS)에 쌓이는 경우 A형에 속한다. 현재까지 승인받은 ASMD 질환 치료제는 없다.

사노피는 결핍된 효소를 보충하는 효소대체요법(enzyme replacement therapy, ERT)으로 B형 ASMD 질환 치료를 위해 재조합 인간 ASM ‘올리푸다제 알파’를 개발하고 있다. 올리푸다제 알파는 환자가 스핑고미엘린의 수치를 점차적으로 감소시키기에 충분한 효소를 갖도록 함으로써 세포 내 스핑고미엘린 축적을 막는 역할을 한다.

현재 올리푸다제 알파는 미국 식품의약국(FDA), 유럽 의약품청(EMA), 일본 후생노동성(NHLW)으로부터 각각 혁신치료제, PRIME(PRIority MEdicines, 신속심사), 사기가케(SAKIGAKE, 신속심사)를 지정받았다.

1) 성인 ASMD 환자 52주 치료 결과..“폐 기능 22% 개선, 비장 부피 39.5% 감소”

사노피는 ASMD 성인 환자를 대상으로 올리푸다제 알파의 효능 및 안전성을 평가하는 ASCEND 임상 2/3상(NCT02004691)을 진행했다. 임상은 16개국 24개 임상기관에서 수행됐으며, 임상에 등록된 ASMD 성인 환자 36명은 올리푸다제 3mg/kg 치료군 또는 위약군으로 나뉘어 52주의 치료기간 동안 2주마다 약물을 정맥투여 받았다.

그 결과, 치료 52주차에 올라푸다제 치료군의 22%가 일산화탄소 확산 능력(diffusing capacity of carbon monoxide, DLco)으로 평가한 폐 기능이 개선된 것으로 확인돼 1차 종결점을 충족했다(위약군 3%). 사노피는 또 다른 1차 종결점으로 비장 부피를 측정했다. 질환이 발병해 비대해진 비장의 크기가 올리푸다제 치료군에서 39.5%까지 감소한 결과로 1차 종결점을 충족했다(위약군 0.5% 증가).

다만 사노피는 비대해진 비장 관련 증상에 대한 환자보고 결과(PRO)를 복합적으로 평가하는 항목을 충족하진 못했다(올라푸다제 치료군 8.0점 감소 vs 위약군 9.3점 감소). 그럼에도 사노피는 올리푸다제 알파의 유의미한 임상적 이점과 위약군 대비 낮은 비율의 심각한 이상반응 결과(올라푸다제 치료군 3건 vs 위약군 13건)로 임상을 긍정적으로 평가했다.

2) 소아 ASMD 환자군서..“1명 아나필라시스 반응..임상중단 환자는 없어”

사노피는 ASMD 소아 환자를 대상으로 올리푸다제 알파의 안전성을 평가하기 위해 ASCEND-Peds 임상 2상(NCT02292654)도 진행했다. 임상은 18세이하 ASMD 환자 20명을 대상으로 해, 1차 종결점으로 이상반응을 평가했다. 진행성 신경질환이 빠르게 나타나는 유아 환자는 제외했다. 사노피는 64주 치료기간 동안 2주마다 올리푸다제 알파 3mg/kg을 정맥투여했다. 그 결과, 임상에 등록된 대부분의 환자에게서 경증~중등도의 이상반응을 보였다. 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 발열, 기침, 구토, 비인두염, 설사, 두통 등으로 확인됐다. 치료 관련 심각한 반응은 3명의 환자에게서 나타났다. 이들 중 2명은 일시적인 반응으로 1명은 간과 신장에서 발현하는 ALT 효소 수치가 올랐으며, 또 다른 1명은 두드러기와 발진이 나타났다. 다만 1명의 환자에게서 아나필락시스 반응(anaphylactic reaction)이 관찰됐으나, 이상반응으로 인해 임상을 중단한 환자는 없었다.

사노피는 임상의 2차 종결점으로 폐 기능과 비장 부피를 측정했다. 치료 52주차에 평가 가능한 소아 환자 9명에서 DLco 지표로 평가한 폐 기능이 평균 33% 개선되고, 비장이 49% 감소한 결과를 확인했다.

이러한 결과로 사노피는 내년 하반기 올리푸다제 알파의 판매 허가를 위한 자료를 미국 FDA에 제출할 계획이다. 사노피는 올리푸다제 알파가 ASMD 환자의 첫 치료제가 될 것으로 기대하고 있다.