바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

11-베타 하이드록실라제 효소 저해제 '이스투리사'..임상 3상서 이스투리사 투여군 86% 소변내 코티솔 수치 정상범위로 낮아져

노바티스가 개발해 이탈리아 제약사 레코르다티(Recordati)에 라이선스아웃한 경구용 쿠싱증후군(Cushing’s syndrome) 치료제 '이스투리사(Isturisa®, osilodrostat)'가 지난 1월 유럽 의약품청(EMA) 승인에 이어 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다.

레코르다티는 지난해 7월 노바티스가 시판중인 쿠싱 증후군 치료제 시그니포(Signifor®, pasireotide), 시그니포LAR와 개발중이던 이스투리사의 글로벌 판매권리를 계약금 3억9000만달러에 인수했다. 계약에 따라 레코르다티는 이들 3가지 약물의 전세계 판매 권리를 갖고 있다. 레코르다티는 이스투리사의 승인에 따른 추가 마일스톤과 상업화 이후 판매 로열티를 노바티스에 지급한다.

미국 FDA는 지난 6일(현지시간) 1일 2회 경구용 치료제 이스투리사에 대해 승인했다고 밝혔다. 이스투리사는 뇌하수체 수술을 받을 수 없거나 수술에 실패한 쿠싱증후군 성인환자를 대상으로 사용할 수 있다.

쿠싱증후군은 뇌하수체종양에 의해 부신피질 자극 호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH)이 과도하게 분비돼 부신(adrenal gland)에서 코티솔(cortisol)이 과잉생성되는 것이 주요 발병 원인이다. 30~50세 사이의 성인에게 발병하며 고혈압, 비만, 제2형 당뇨병, 골 손실, 면역체계 약화 등을 유발한다.

이스투리사는 경구용 제재로 코티솔 합성을 직접 저해한다. 이스투리사는 부신피질에서 코티솔 합성의 최종 단계를 촉매하는 11-베타 하이드록실라제(11-β-hydroxylase) 효소를 선택적으로 저해해 직접적으로 코티솔 합성을 막아 치료하는 기전을 가졌다.

이스투리사는 1일 2회 경구용 제재로 개발돼 기존에 치료제로 사용되던 1일 2회 주사제형인 노바티스의 ‘시그니포’와 차별성을 가졌다. 시그니포는 소마토스태틴(smatostatin) 유사체(analogue)로 ACTH 생성을 막아 코티솔의 과잉생산을 억제해 치료하는 기전이다.

발표에 따르면 노바티스는 이스투리사 임상 3상(NCT02180217)에서 쿠싱증후군 환자의 소변내 코티솔 수치(urinary cortisol level)가 정상수준으로 낮아진 결과를 보였다. 쿠싱증후군 환자 137명이 참여해 총 32주간 진행한 임상에서 모든 환자는 24주간 하루 2회씩 이스투리사 2mg을 시작으로 최대 30mg까지 투여받았다. 이스투리사의 용량 조절은 2주마다 이뤄졌다.

24주차 평가에서 환자들의 50%는 소변내 코티솔 수치가 정상범위로 낮아진 결과를 보였다. 이후 임상기간의 마지막 12주동안 이스투리사를 증량하지 않고 약물에 내약성(tolerated)를 보인 환자 71명을 대상으로 위약군과 이스투리사 투여군으로 나누어 8주간 임상을 더 진행했다. 32주차 평가에서 위약군 30% 대비 이스투리사 투여군 86%는 소변내 코티솔 수치가 정상범위로 낮아진 결과를 보였다.

이스투리사에서 흔하게 보인 부작용은 부신 기능 부전, 두통, 구토, 피로감이었다. 낮은 코티솔 수치로 인한 갑상선 기능 저하증, 부신 호르몬전구체와 안드로겐 증가도 보였다.

마리 탄 하이 (Mary Thanh Hai) FDA 약물평가2팀장은 “쿠싱 증후군은 코티솔의 과잉생산으로 다른 합병증을 유발하기도 한다”며 “이스투리사는 쿠싱 증후군 환자가 정상적인 수준의 코티솔을 유지하게 돕는 중요한 치료제다”고 말했다.