바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

지난달 안전성 검증을 위한 추가 코호트 임상에 30명의 환자가 등록..."2명에서 3등급 사이토카인 신드롬 나타나"

▲Nasdaq 참고

CAR-T(Chimeric antigen receptor T cells) 치료제가 여전히 부작용에서 자유롭지 못한 걸까? 카이트파마(Kite Pharma)가 임상에서 치료를 받던 환자가 사망했다고 발표하면서, CAR-T 치료제가 환자에게 적용되기엔 아직 안전성이 확보되지 않은 것이 아니냐는 의문이 다시금 제기되고 있다.

환자에게 투여된 치료제는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받는 최초의 CAR-T 치료제가 될 것으로 예상되던 '액시캅타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel, KTE-C19)'이다. 카이트파마는 ZUMA-1 예비임상결과를 바탕으로 3월 FDA에 생물학적 허가신청서(BLA)를 제출하면서, 빠르면 올해 하반기에 액시캅타진 실로류셀이 시판될 수 있을 것이라 밝힌 바 있다.

이러한 상황에서, 지난달 시작한 안전성을 검증하는 추가 코호트에서 대뇌부종(cerebral edema)으로 환자가 사망하는 케이스가 발생한 것이다. 카이트파마는 FDA에 액시캅타진 실로류셀을 투여한 환자가 대뇌부종으로 사망했다고 보고했다. 이 환자사망건을 지난 8일 1분기 실적발표 자리에서 공개하면서, 카이트파마의 주가가 전일 대비해 13.1% 급락했다.

문제는 이전 주노 테라퓨틱스(Juno therapeutics)에서 총 5명의 환자가 대뇌부종으로 사망하면서 임상이 중단된 케이스가 있었다는 것이다. 주노 테라퓨틱스는 JCAR015을 투여하는 임상 2상(ROCKET trial)에서 환자가 사망하면서 프로토콜을 변경했지만, 또 다시 환자가 사망하면서 CAR-T 치료제의 안전성에 대한 논란이 제기됐고 임상을 중단하는 상황까지 이르게 된 것이다. 이로써 자연스럽게 카이트파마와 노바티스에 선도주자의 자리가 넘어갔고, 먼저 CAR-T 치료제 시장을 선점하기 위한 각축전을 벌이고 있었던 것이다.

투자자들이 우려하는 점은 임상이 중단된 JACR015과 KTE-C19가 모두 악성 B세포에서 특이적으로 발현하는 CD19를 겨냥하는 anti-CD19 CAR-T 치료제라는 것이다.

◇임상 중 환자사망에 대한 해명...카이트파마 "계획대로 임상진행"

이러한 혼란에도 불구하고, 카이트파마는 '우려할 필요가 없다’는 입장이다. 카이트파마는 지난달 안전성을 검증하기 위한 추가 코호트 임상에 30명의 환자가 등록했다고 밝혔다. 이중 3등급 이상의 사이토카인신드롬(CRS, Cytokine release syndrome) 부작용이 나타난 케이스는 2건으로 이번에 사망한 환자도 포함된다.

외신에 따르면 데이비드 장(David D. Chang) 카이트파마 의학 총책임자(CMO, chief medical officer)는 환자가 사망한 케이스에 대해 "4월말에 1차, 2차 요법에 부적절한 반응을 보이는 환자에서 병이 급속도로 진행되면서 열, 통증, 종양발생 등 동시다발적인 증상이 나타나는 것을 확인했고, CAR-T 치료가 최우선이라고 생각했다"며 "CAR-T 치료(axi-cyl therapy)에 따라 환자의 면역시스템에서 보인 급격한 폭발증상은 더 연구되야 할 부분이다"고 언급했다. 일반적으로 B세포성 비호지킨림프종 환자는 예후가 안 좋다고 알려져 있는데, 사망환자의 경우 건강이 매우 악화된 상태였다고 당시 상황을 설명했다.

데이비드 장은 이번 사망건이, 액시캅타진 실로류셀을 투여받은 약 300명의 환자에서 처음으로 보고된 5등급 대뇌부종 부작용이라는 것을 강조했다. 그는 "추후의 임상에서 환자에게 대뇌부종으로 인한 사망위험성을 알리기 위해 동의서를 추가 수정할 것"이라고 덧붙였다. 한편, 액시캅타진 실로류셀와 관련된 모든 임상은 예정대로 진행될 계획이며, 카이트파마는 올해 하반기에 치료제가 시판되는 데 큰 문제가 없을 것으로 기대한다고 설명했다.

◇액시캅타진 실로류셀의 임상결과는 어땠을까?

카이트파마는 지난4월 '2017 AACR'에서 B세포 비호지킨림프종(NHL, non-Hodgkin lymphoma) 환자에게 액시캅타진 실로류셀을 단독투여(2 x 10^6 CAR-positive T cells/kg)한 임상결과를 발표했다. 놀라운 점은 치료제를 단 1회만 투여했음에도 불구하고, 환자에서 충분한 효능을 보였다는 것이다.

ZUMA-1 임상결과에 따르면 임상은 총 101명의 NHL 환자를 대상으로 진행됐다. 액시캅타진 실로류셀를 투여한 환자에서 일정시간 종양감소를 나타내는 값인 객관적반응율(ORR, overall response)은 82%, 종양이 완전히 없어지는 완전관해율(Complete response, CR)은 54%로 나타났다. 특히 NHL 환자 중에서 예후가 안 좋은 미만성거대세포림프종(DLBCL)과 원발성종격동B세포림프종(PMBCL), 변형 여포림프종(TFL) 환자를 대상으로 진행했다는 것을 고려하면, 상당히 고무적인 결과다. 한편, 모든 환자가 면역조절제인 플루다라빈(fludarabine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide)를 처리요법을 받았다.

▲카이트파마 Press release 참조

가장 일반적으로 나타난 3등급 이상의 부작용(AEs, adverse effects)으로는 빈혈(43%), 백혈구감소증(39%), 호중구수감소(32%), 열성호중구감소(31%), 백혈구감소(29%), 혈소판감소(24%), 뇌병증(21%) 그리고 림프구감소(20%)가 나타났다. 또한, 13% 환자에서 3등급 이상의 사이토카인 신드롬이 나타났으며, 28%의 환자에서 신경성증 부작용이 보였다.

카이트파마는 후속 파이프라인으로 다발성골수종 환자를 겨냥하는 BCMA CAR-T 치료제가 전임상에서 긍정적인 효과를 나타냈다고 설명하며, 올해 말 임상에 돌입한다고 밝혔다.

◇그럼에도 불구하고, 카이트파마를 주시해야 되는 이유

카이트파마가 주목을 받은 또 다른 이유는 CAR-T 치료제가 지닌 상업적 잠재력 때문이다. CAR-T 치료제의 1회 투여가격은 10만 달러(1억1000만원)로 예상되는데, 회사는 이를 안정적으로 공급하는 대규모 생산시설을 갖추면서 향후 상업적 가능성을 보여주고 있는 것. 카이트파마는 지난해 6월 LA공항 옆에 4만3500평방 피트 규모의 공장을 완공해 일년에 최대 5000명의 환자에게 공급할 수 있는 시설을 확보했다. 공장이 공항 옆에 위치하기 때문에, CAR-T 치료제를 미국을 포함한 유럽전역에 신속하게 보낼 수 있다는 설명이다. 현재까지는 임상용 치료제를 생산하고 있다.

카이트파마는 액시캅타진 실로류셀 외에도 다양한 적응증에서 KTE-C19로 임상을 진행하고 있다. 또한, BCMA CAR-T와 같은 후속 파이프라인을 갖고 있으며, 다양한 기술을 적용한 TCR 치료제를 개발 중이다. 이를 위해 카이트파마는 암젠, 제넨텍, GE를 비롯한 글로벌제약사, 미국국립 암연구소(NCI), 바이오텍 등과 활발한 파트너십을 맺고 있다. 카이트파마는 최근 중국 푸싱제약(Fosun Pharma)과 CAR-T 개발을 위한 중국내 조인트벤처 설립하고 일본 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)와 일본내 CAR-T 개발 및 판권계약을 맺으면서, 활동영역을 확대하고 있다.

카이트파마는 제넨텍과 공동으로 PD-1를 겨냥하는 항체인 '아테졸리주맙(atezolizumab)'과 회사의 KTE-C19의 병용투여임상을 진행하는 등 다른 치료제와의 시너지 효과도 확인하고 있다.

▲카이트파마 홈페이지 참조