바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

결합력, 선택성↑ 바이시클 약물 접합체(BDC, Bicycle Drug Conjugate) ‘BT1718’로 항암제 도전

영국 바이시클 테라퓨틱스(BCYC, Bicycle Therapeutics)는 미국 증권거래위원회(SEC)에 IPO를 위한 예비 투자설명서(Preliminary prospectus)를 지난 26일(현지 시간) 제출했다. BCYC는 이번 투자유치로 8625만 달러를 확보할 계획이다.

▲BT1718 구조(Bicycle Therapeutics 홈페이지 제공)

BDC는 표적 단백질에 결합하는 Bicycle 부위, 세포독성 물질을 결합하고 있는 Linker 부위로 구성되어 있다. BCYC는 Bicycle의 3차 구조를 2개의 원형 고리로 고정했다. 3차 구조가 고정된 Bicycle은 쉽게 분해되지 않아 안정적으로 유지된다. 공간 배열이 고정되어 있어 표적 단백질에 높은 선택성, 결합력을 가진다. 필요에 따라 펩타이드 배열을 변경하여 반감기, 약물전달 효과를 조절할 수 있다.

BDC 항암 후보물질인 ‘BT1718’은 암세포 관련 마커로 사용되는 MT1-MMP(Membrane Type 1 Matrix Metalloproteinase)에 결합한다. 암세포에 결합한 ‘BT1718’은 세포 내 이입(Endocytosis)으로 암세포 내에서 분해된다. ‘BT1718’이 분해되는 과정에서 세포독성 물질이 떨어져나와 암세포의 활성을 억제한다. MT1-MMP는 연 조직 육종(Soft tissues sarcoma), 유방암, 폐암, 난소암, 대장암 등의 고형암에서 발현되어 암세포 이동, 다른 장기로의 전이 과정에 관여한다.

BDC의 치료전략은 ADC(Antibody Drug Conjugate)와 같지만, ADC가 가진 단점을 보완할 수 있다. 항체(150kDa)는 Bicycle(1.5kDa~2kDa)보다 100배 정도 크다. Bicycle보다 적은 개수의 항체가 암세포 표면에 결합한다. ADC는 적은 개수로 암세포를 죽일 수 있을 만큼 강력한 세포독성 물질을 사용해야 하며, 강력한 세포독성 물질이 떨어져나와 정상 세포를 공격할 수 있다.

▲Bicycle, Antibody 비교(OPT Boston 2017 Bicycle therapeutics 발표자료)

BCYC는 Bicycle, 항체에 형광물질을 결합하여 암세포가 자리 잡은 부위의 형광 신호를 확인했다. Bicycle은 항체보다 강한 신호를 보였으며, 24시간 동안 유지됐다. 항체보다 많은 양의 Bicycle이 암세포에 결합하는 것이 확인됐다. BDC를 사용하면 ADC보다 많은 개수의 세포독성 물질을 암세포 안에 넣을 수 있다. 약한 세포독성 물질을 사용하여 부작용을 일으킬 위험성을 줄일 수 있다.

▲PET 이미지(OPT Boston 2017 Bicycle therapeutics 발표자료)

BCYC가 촬영한 PET 이미지에 따르면 Bicycle은 항체보다 체내 잔류량이 적으며, 더 많은 양이 암세포에 결합했다. 표적 단백질이 발현되지 않은 그룹에선 콩팥, 방광에만 잔류해 있는 것으로 확인됐다. 쉽게 배출되는 Bicycle은 체내 잔류량이 적어 부작용을 일으킬 위험성이 적다.

▲BT1718 전임상시험 결과(Bicycle Therapeutics 홈페이지 제공)

BCYC는 3기 암 환자에서 유래한 세포로 ‘BT1718’ 전임상시험을 진행했다. BCYC는 ‘BT1718’의 세포독성 물질로 승인된 ADC 치료제 ‘Kadcyla’의 Maytansinoid를 사용했다. Maytansinoid는 미세소관의 활성을 억제하여 암세포의 증식을 억제한다. MT1-MMP를 발현하는 그룹은 화학요법을 사용한 그룹보다 종양의 크기가 감소했다. MT1-MMP를 발현하지 않는 그룹에선 약효를 보이지 않았다. Bicycle이 MT1-MMP를 발현하는 암세포에만 결합하여 항암효과를 내는 것이 입증됐다.

한편, BCYC는 진행성 고형암(Advanced Solid Tumor), 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer), 비소세포폐암, 비소세포 폐 육종(Non-Small Cell Lung Sarcoma) 환자를 대상으로 ‘BT1718’ 임상 1상(NCT03486730)에 참여할 환자를 모집 중이다.