바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

CK-274 투여군 78%이상 좌심심유출로 압력 변화 감소 목표 달성..부작용으로 인한 치료중단 없어

사이토키네틱스(Cytokinetics)가 미오신 저해제 'CK-274'를 투여한 폐쇄성비후성심근증(oHCM) 환자들의 78% 이상에서 치료 목표수준까지 좌심실유출로의 압력이 낮아진 결과를 확인했다. 치료 중단이 필요한 심박출 저하 부작용 또한 발생하지 않았다.

이 소식이 알려진 후 사이토키네틱스의 주가는 발표 전일 대비 40.41% 급등했다.

미오신 조절을 통한 심장병 치료제 개발을 하는 사이토키네틱스는 지난 19일(현지시간) 폐쇄성비후성심근증(oHCM) 환자 대상 미오신 저해제 CK-274의 임상2상 탑라인 결과를 공개했다.

비후성심근증은 좌심실에 다른 특정한 질환이 없음에도 심장의 벽이 두꺼워지는 질병이다. 유전자 변이로 많이 발생한다. 두꺼워진 심실벽은 좌심실의 공간을 작고 뻣뻣하게 만들어 충분한 혈액이 채워지지 않게 하고 통증이나 실신 등의 증상을 발생시킨다. 비후성심근증 환자 중 좌심실 유출로가 막혀 혈액의 유출이 정상적으로 일어나지 않는 경우가 폐쇄성비후성심근증(obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM)이다. 사이토키네틱스는 이 질병에 미국식품의약국(FDA) 허가를 받은 치료제는 없다고 설명했다.

CK-274의 임상2상에는 41명의 oHCM 환자가 참여했다(NCT04219826). 참여 환자는 2개의 코호트에 배정됐다. 코호트1에는 21명이, 코호트2에는 20명이 포함됐다. 전체 치료기간은 10주였고 환자들은 2주 치료후 심초음파검사를 받고 용량 증량 여부를 결정했다. 14명의 코호트1의 환자들은 최대 3단계(5, 10, 15mg)의 용량 증가에 맞춰 CK-274를 투여받았다. 14명의 코호트2의 환자들 또한 최대 3단계(10, 20, 30mg)의 CK-274 용량 증량이 있었다. 나머지 환자들은 위약을 투여 받았다. 투여는 하루 한번 경구로 이뤄졌다. 마지막 투여 2주뒤에도 심초음파검사가 실시됐다.

환자들은 평균 휴식 좌심실유출로의 압력 변화(left ventricular outflow tract pressure gradient, LVOT-G)와 평균 발살바(post-Valsalva) LVOT-G을 기준으로 위약군과 비교됐다. 발살바는 코와 입을 막고 숨을 강하게 내쉬는 방법으로, 흉강 내부 압력을 높여 심장으로 돌아가는 정맥의 유입을 방해하고 의도적으로 좌심실유출로의 폐쇄를 유도할 수 있어 비후성심근증 환자의 진단에 자주 쓰인다. 치료 목표는 치료 10주차에 휴식 LVOT-G는 30mmHg 미만, 발살바 LVOT-G는 50mmHg 미만이었다.

CK-274의 최종 용량은 코호트1에서 5mg 4명, 10mg 5명, 15mg 5명이었다. 코호트2에서는 10mg 9명, 20mg 4명, 30mg 1명이었다. CK-274 투여군은 코호트1과 2에서 각각 78.6%와 92.9%의 치료 목표 달성률을 보였다. 위약군의 달성율은 7.7%였다. 발표에 따르면 LVOT-G의 감소는 2주차부터 나타났으며, 6주차까지 최대화된 뒤 10주차까지 유지됐다. 사이토키네틱스는 CK-274 투여에 용량 의존적으로(dose dependent) LVOT-G가 감소했다고 설명했다.

코호트1에서 CK-274를 투여받은 환자들의 평균 휴식 LVOT-G는 58.8mmHg에서 10주차에 13.4mmHg까지 떨어졌다(p=0.0003). 코호트2에서 CK-274를 투여받은 환자들의 평균 LVOT-G는 58.2mmHg에서 10주차에 15.1mmHg로 떨어졌다(p=0.0004). 위약군의 평균 LVOT-G은 52.1mmHg에서 44.0mmHg로 떨어졌다.

▲휴식 LVOT-G 변화(사이토키네틱스 보도자료)

코호트1에서 10주차에 평균 발살바(Valsalva) LVOT-G는 74.4mmHg에서 38.1mmgHg로 떨어졌다(p=0.001). 같은 기간 코호트2의 평균 발살바 LVOT-G는 82.3mmHg에서 29.8mmHg로 떨어졌다(p<0.0001). 위약군의 평균 발살바 LVOT-G는 84.6mmHg에서 76.0mmHg로 떨어졌다.

▲발살라 LVOT-G 변화(사이토키네틱스 보도자료)

코호트1의 평균 심박출량(ejection fraction)은 73.2%에서 67.4%로 낮아졌다(p=0.007). 코호트2의 평균 심박출량은 75.4%에서 64.1%로 감소했다(p<0.0001). 위약군의 평균 심박출량은 74.5%에서 74.9%로 거의 변화가 없었다.

부작용의 발생은 치료군 사이에서 유사했다. 치료 관련 심각한 부작용은 없었으며, 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)이 50%미만으로 떨어진 경우는 코호트2에서 20mg 용량을 투여 받은 1명의 환자에게 있었다. 이 환자는 투여 용량 감소가 필요했으나, 투여 중단은 하지 않았다. 사이토키네틱스는 임상1상에서와 유사하게 2개 코호트에서 모두 치료 종료 2주뒤 LVOT-G가 원래 수준으로 돌아갔다고 설명했다.

사이토키네틱스는 이번 임상 결과를 향후 학회와 저널에 제출될 예정이며 올해 안에 임상3상을 시작할 계획이다.

파디 말리크(Fady I. Malik) 사이토키네틱스의 연구개발 부사장은 "이런 결과는 5, 10, 15, 20mg의 유연한 용량으로 환자 맟춤형으로 치료효과를 최대화할 임상3상 디자인에 영향을 준다"고 말했다.

CK-274는 경구형 심장 미오신(cardiac myosin) 저해제다. 활성화된 액틴-미오신 연결교(actin-myosin cross bridge)의 숫자를 줄이도록 디자인됐다. 미오신은 화학에너지를 근육 수축을 위한 기계적 에너지로 바꾸는 근육의 단백질이다. 미오신이 액틴을 너무 강하게 잡아당기거나 밀면 근육의 과수축이 일어난다.

한편, 사이토키네틱스는 CK-274의 전임상 모델을 통해 CK-274가 심장 미오신의 알로스테릭 결합위치에 직접적으로 결합해 미오신이 근육에서 힘을 만들지 못하도록 막아 심장의 수축을 감소시키는 것을 확인했다. CK-274는 지난 1월 미국 FDA로부터 희귀의약품(orphan drug)으로 지정 받기도 했다.