바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이은아 기자

Science Immunology 게재..TLR7 X염색체 불활성화 회피(escape) 작용으로 루푸스 발병.. 치료제 타깃으로 제시

면역수용체 TLR7(Toll-like receptor7)이 자가면역질환인 루푸스의 주요 발병인자가 될 수 있다는 가능성이 제시됐다.

프랑스 국립의학연구원(INSERM) 연구팀은 TLR7을 코딩하는 유전자가 면역세포에서 X염색체 불활성화를 회피(escape)한다는 사실을 발견해 지난 26일 Science Immunology 저널에 발표했다. TLR7은 침입한 바이러스의 RNA를 인식해 선천면역 초기단계에서 병원균으로부터 우리 몸을 방어하는데 중요한 역할을 하는 단백질이다.

전신홍반성루푸스(systemic lupus erythematosus)는 결합조직과 피부, 관절, 혈액, 신장 등 다양한 기관을 침범하는 전신성 만성 염증면역질환으로, 여성에게 압도적으로 많이 발병한다. X염색체를 두 개 보유한 여성(XX)과 클라인펠터 증후군을 앓고 있는 남성(XXY)에서 발병빈도가 높은 것이 그 이유다. 이와 관련해 X염색체 수가 많을수록 루푸스 발병위험이 증가한다는 연구도 알려져 있다.

일반적으로 여성의 경우 X염색체가 두 개이므로 신체 내 단백질 생산량이 두 배로 많아지는 불균형을 해소하기 위해 배아 초기에 X염색체 중 하나가 무작위로 응축되면서 유전적 기능이 억제된다. 이러한 현상을 X염색체 불활성화(X-inactivation)라고 부른다.

이번 연구는 TLR7이 X염색체 불활성화(X-inactivation)를 회피함으로써 여성이나 클라인펠터 증후군 남성에서 발병률이 높은 루푸스의 주요원인이 될 수 있으며, TLR7이 루푸스 치료제의 새로운 표적임을 시사하고 있다.

연구진은 여성과 클라인펠터 증후군을 가진 남자들의 1차 B림프구, 단핵구, plasmacytoid 수지상세포(pDC)등 항체를 생산하는 세포유형으로 전환하기 전의 면역세포를 분석한 결과, TLR7이 두 X염색체 모두에서 발현한다는 점을 관찰했다. 또한 Biallelic B림프구는 monoallelic 세포보다 TLR7 발현 높았으며, TLR7 의존 세포의 반응성과 연관돼 있다는 사실을 발견했다. 이는 남자보다 여성에서 TLR7 발현이 높다는 점과 일관된 결과다.

또한 pDC, CD4+T세포, 단핵구, 호중구와 같은 특정유형 세포에서 기능을 하는 TLR7이 성-의존적(sex-dependent) TLR7의 dosage에 따라 다양한 면역과정에서 영향을 미친다는 사실을 입증했다. 다시말해, TLR7이 pDC, CD4+T세포, 단핵구, 호중구와 같은 체내 조직을 공격하는 항체 생산하는 면역세포에서 발현되고, 이것이 자가조직을 공격하는 기회를 늘린다고 보는 것이다. 따라서 TLR7이 정상조직에 대한 면역활성을 약화시키도록 하면서 X-연관 질환인 루푸스의 새로운 치료법으로 제시한 것이다.

이번 연구를 이끈 Jean-Charles Guéry 박사는 “TLR7의 biallelism 발현정도가 루푸스 질환을 예후·예측하는데 새로운 정보를 제공하는 인자가 될 것이다”고 기대했다.

향후 연구진은 루푸스가 있는 여성에게서 TLR7 발현패턴을 확인하고, 건강한 여성 및 클라인펠터 증후구 남성과 비교분석할 계획이다.

TLR7은 HIV를 비롯한 RNA바이러스 감염 치료제의 표적이 될 가능성도 있다. Guéry 박사는 “현재 TLR7 타깃 치료제는 없다. 그러나 TLR7은 바이러스에서 유래하는 RNA를 인지함으로써 HIV 또는 독감 바이러스와 같은 RNA 바이러스 센서 역할을 한다. HIV 또는 독감 바이러스 감염에도 성(sex) 특이적으로 연관돼있다는 증거가 있다”고 덧붙였다.