바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

PPAR-γ 작용제 '피오글리타존' 투여시 인지기능 향상효과 없어...'다케다, 화이자, 릴리, 엑소반트 등 전략수정해 퇴행성뇌질환 신약개발 재도전'

올해도 어김없이 알츠하이머 신약개발이 난관에 부딪히고 있다. 다케다와 진판델파마슈티컬(Zinfandel Pharmaceuticals)이 기존의 당뇨병 약을 알치하이머 신약으로 개발하기 위해 진행한 임상3상을 중단한다고 지난 25일 밝혔다. 같은날 일라이릴리도 이전 임상에서 실패한 솔라네주맙(solanezumab)의 임상3상 데이터를 공개하면서 충격이 가중됐다.

다케다는 알츠하이머 환자를 대상으로 한 Tomorrow 임상3상 중간분석 결과에서 '피오글리타존(pioglitazone, 제품명: Actos)'를 0.8mg 투여한 환자에서 알츠하이머병 환자에서 경미한 인지손상을 늦추는데 치료효과가 충분치 않았다고 밝혔다. 단 안전성 이슈는 없었다.

알츠하이머병 환자에 투여된 피오글리타존은 PPAR-γ 작용제(agonist)다. 피오글리타존은 20년이 된 당뇨약으로 2012년 미국시장에서 제네릭이 처음으로 출시됐다. 일부 유럽국가에서는 방광암 발병율을 증가시켜 안전성 이슈가 불거지기도 한 약물이다.

Tomorrow 임상3상은 피오글리타존의 용량을 낮춰 알츠하이머병 환자에 투여하도록 설계됐다. 다케다는 최적의 임상군을 스크리닝하기 위해 듀크대 Allen Roses 박사가 스핀아웃한 바이오텍인 진달핀과 손을 잡았다. 알고리즘 분석을 통해 알츠하이머병 고위험군으로 판정되는 APOX, TOMM40 유전자 바이오마커를 가진 정상인에서 피오글리타존 투여시 경미한 인지장애(MCI) 발병을 지연시킨다는 것을 증명하기 위한 임상을 진행했다. 임상3상은 총 3500명의 환자를 대상으로 50개의 사이트에서 진행됐다.

Emiliangelo Ratti 다케다 신경질환 치료제 책임자는"다케다와 진판델이 유전적 바이오마커를 기반알고리즘으로 임상으로부터 얻은 분석결과는 궁극적으로 알츠하이머병과 싸우는데 기여할 것이다"며 "우리는 후보물질을 발굴, 또 개발하는데 전념할 것이다"고 강조했다.

제2형 당뇨병과 알츠하이머병 발병의 연관성은 오래전부터 제시돼 왔다. 제 2형 당뇨병 환자에서 알츠하이머병의 발병율이 더 높다고 알려져 있으며, 때문에 알츠하이머병은 제3형 당뇨병으로 불리기도 한다. PPARγ은 대사, 신경염증에 관여하기에 좋은 치료타깃으로 여겨졌다.

비슷한 접근법으로 노보노디스크(Novo Nordisk)가 GLP-1 계열 당뇨병약인 '리라글루타이드(liraglutide)'로 알츠하이머 환자에서 임상을 진행했지만 인지기능 개선효과를 보지 못했다. 지난해 노보노디스크는 퇴행성뇌질환인 파킨슨병 환자를 대상으로 리라글루타이드를 테스트하는 임상에 돌입했다.

◇알츠하이머병 신약, 희망은 없는 걸가?...'글로벌 파마, 전략 수정해 재도전'

일라이릴리는 2000명 이상의 알츠하이머 초기환자를 대상으로 솔라네주맙의 EXPEDITION3 임상3상 데이터 발표했다. 솔라네주맙을 베타아밀로이드(Aβ)의 oligomerization 생성을 억제하는 단일클론항체다. 투약후 80주후 솔라네주맙과 대조군을 비교했을 때 임상적 지표인 ADAS-cog14 score의 변화는 6.65 vs 7.44(p=0.10), MMSE score의 감소정도는 −3.17 vs −3.66로 나타났다.

올해초부터 퇴행성뇌질환 신약개발과 관련된 부정적인 소식이 이어졌다. 화이자는 중추신경계(CNS) 질환 사업부를 접고, 전임상 및 초기, 중간개발단계의 R&D와 관련된 300명의 인력을 해고한다고 밝혔다. 8개의 임상단계 파이프라인 중 타네주맙(tanezumab), 리리카(Pregabalin)의 적응증 확대 임상 및 희귀신경질환을 제외하고 개발을 중단한다.

이어서 엑소반트도 2번째 알츠하이머병 신약후보물질의 임상3상에 실패했다고 밝혔다. 지난해 선도물질인 '인테피르딘(intepirdine)'의 임상3상 실패에 이어, 엑소반트는 희망의 끈을 붙잡고 있던 후속 프로젝트인 '네로탄세린(nelotanserin)'의 실망스러운 임상 결과를 전했다. 두 신약후보물질은 모두 세로토닌 수용체(5-HT)를 겨냥한 약물이었다.

그렇지만 중첩된 알츠하이머 임상실패 소식이 퇴행성뇌질환 신약을 포기한다는 것을 의미하는 것은 아니다. 릴리는 아스트라제네카와 손을 잡고 아밀로이드를 겨냥한 'MEDI1814'의 임상2상을 공동으로 진행한다. 화이자는 전략을 바꿔 벤처투자를 통해 뇌질환 약을 개발할 계획으로 올해 관련 펀드를 조성하겠다고 밝혔다.

다케다는 디날리와 공동협약 연구를 통해 혈뇌장벽(BBB)를 투과하는 이중항체 플랫폼, 신규타깃에 대한 퇴행성뇌질환 신약후보물질을 개발한다. 엑소반트는 운동기능에 결핍이 있는 루이소체치매(LBD) 환자에 초점을 맞춘 임상을 재진행할 것으로 밝혔다.

한편 최근 IHS Markit/Partnership to Fight Chronic Disease가 발표한 보고서에 따르면 2017~2030년 사이 알츠하이머병에 들어가는 총 비용은 7.7조달러(8212조원)으로 이중 헬스케어분야에 소모되는 비용이 3.2조달러가 될것으로 예측된다.