바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

ortho IL-2/IL-2R로 본래 IL-2 시그널링에 영향주지 않아 독성부작용 없으면서 동일한 T세포 증식효과 구현 기술...'다양한 면역세포요법에 적용가능'

▲T세포, 위키피디아 참조

임상적으로 IL-2를 안전하게 쓰기 위한 새로운 방법이 고안됐다. T세포 치료법의 보조제(adjuvant)로서 IL-2는 T세포의 생존 및 항암효과에 핵심적인 역할을 한다. 그럼에도 불구하고 환자에서 IL-2가 심각한 독성을 일으키기 때문에 제한적으로 사용됐다. 스탠포드 연구팀이 독특한 접근법으로 이 문제에 대한 해결방안을 제시한 것.

연구팀이 개발한 플랫폼은 CAR-T(chimeric antigen receptor T cells)를 포함한 입양세포이식법(adoptive cell therapy)에 적용될 수 있다는 점에서 의미를 갖는다. 관련 논문은 지난 2일자에 사이언스(Science) 저널에 'Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes'라는 제목으로 게재됐다.

논문 저자인 Christopher Garcia 박사는 "IL-2는 면역시스템을 조절하는 핵심조절자(master regulator)로 특히 주요 T세포 성장인자다"며 "T세포 발달, 증식, 활성화를 높인다"고 설명했다.

연구팀은 합성IL-2(ortho IL-2)와 이에 특이적으로 결합하는 합성 IL-2 수용체를 T세포(ortho IL-2Rb–modified T cells)에 도입해 선택적으로 T세포 면역효과를 향상시키는 방법을 개발했다. 연구팀은 효모기반의 기능스크린(yeast-based functional screen)에서 찾는 ortho IL-2/IL-2R은 체내 본래의 IL-2 시그널링에 영향을 주지 않아 독성부작용을 일으킬 위험이 없다.

연구팀은 마치 체내의 IL-2의 작용과 같이, 변이된 IL-2 수용체를 삽입한 CD4+, CD8+ T세포를 이식한 쥐에 변이 IL-2를 주입에 따라 이들 T세포의 수가 증가하는 것을 확인했다. 또한 흑색종 쥐종양모델에서 ortho IL-2를 주입했을 때 독성부작용 없이 항종양효과를 나타내는 것을 밝혔다.

Garcia 박사는 "암분야에서 입약세포이식법은 혁명적인 새로운 접근법이 되고 있다"며 "이미 산업에서 수십억달러에 이르는 기술로 폭발적으로 성장하고 있으며, 골수이식만큼 일반적인 치료법이 될 것이다. 이때 IL-2는 세포치료제 개발에 필수적인 요소로 지금보다 더 나은 방법으로 IL-2를 이용하는 언멧니즈가 있다"고 설명했다. ortho IL-2/IL-2R은 다양한 세포타입에 적용가능한 개념이라는 것.

Nektar IL-2 타깃약물, PEG 붙인 Prodrug으로 안정적인 약동력학적 특성 구축

IL-2를 타깃하는 약물중 미국 식품의약국(FDA)으로부터 유일하게 승인받은 면역치료제는 재조합 IL-2(aldesleukin)인 'aldesleukin'로 ~10% 전이성 흑색종(metastatic melanoma), 신장암(renal cell carcinoma) 환자가 반응을 보이지만 독성이슈로 투여할 수 있는 용량이 매우 제한적이었다. 대표적인 예로 생명을 위협하는 폐부종(pulmonary edema), 저혈압(hypotension), 모세혈관누출증후군(capillary leak syndrome)의 심각한 부작용이 나타났다. 또한 암환자의 건강상태가 좋지 못했기 때문에 실제 거의 사용되지 못했다. 이에 안전성을 높이기 위해 IL-2를 변형하는 다양한 시도가 있어왔다.

현재까지 가장 성공적인 IL-2 타깃 약물은 Nektar Therapeutics의 CD122 agonist인 'NKTR-214'다. BMS가 옵디보, 여보이와의 병용투여 치료제로 개발하는 조건으로 역사상 가장 큰 규모인 최대 36억달러(약 3조8844억원)에 이르는 딜을 체결한 약물이다. Nekrar의 접근법이 성공적이였던 이유는 뭘까?

NKTR-214는 비활성상태인 prodrug으로 페길레이션(PEG)이 6개 붙은 형태다. 체내로 주입된 NKTR-214는 비가역적으로 서서히 분해되면서 PEG가 2개 붙은 상태에서 수용체 IL-2Rβγ를 활성화한다. NKTR-214는 aldesleukin과 비교해 우수한 약동력학적 특성 및 약물내약성을 갖는다. 또한 Nektar는 면역항암제와 병용투여를 통한 시너지효과를 높은 항암효과를 구현했다. 현재까지 신장암, 흑색종 환자를 대상으로 옵디보와 병용투여했을 때 전체 객관적반응률(ORR)은 64~75%에 이르렀으며 질병조절률(DCR)은 75~91%로 관찰됐다. Nektar-BMS는 올해중반에 20여개의 암종에서 병용요법으로 항암효과를 확인하는 임상3상에 돌입할 계획이다.

▲Nektar '2015 Inaugural CRI-CIMT-EATI-AACR Immunotherapy Conference' 발표 포스터자료