바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

히스톤 탈아세틸효소 억제제(HDACi), PD-1 항체 병용투여..PD-1 항체 단독투여보다 종양 성장 속도↓, 생존 기간↑

미국 콜로라도 대학교 연구팀은 히스톤 탈아세틸효소 억제제(Histone Deacetylase inhibitor, HDACi)로 PD-1 항체의 면역 항암반응 효율을 높일 수 있다는 연구 결과를 지난 24일(현지시간) 발표했다.

징 왕(Jing Hong Wang) 콜로라도 의과대학(University of Colorado School of Medicine) 면역학 및 미생물학과 교수 연구팀은 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL) 실험 쥐 모델을 대상으로 ‘히스톤 탈아세틸효소 억제제(OKI-179)+PD-1 항체’ 병용요법 연구결과를 국제학술지 ‘암 면역 연구(Cancer Immunology Research)’에 게재했다(DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0875). 이번 연구에서 OKI-179, PD-1 항체 병용요법은 PD-1 항체 단독요법보다 높은 수준으로 종양 성장을 늦추고 생존 기간을 증가시킨 것으로 나타났다.

비호지킨 림프종(Non-Hodgkin’s Lymphomas, NHL)에 속하는 미만성 거대 B세포 림프종은 기존 치료제로 10년의 무진행생존기간(Progression-free Survival, PFS)을 보이는 환자 비율이 36.5%로 알려졌으며, 그 외 환자는 재발성, 불응성을 보인다. 특히 B세포 림프종은 PD-1 항체에 저항성을 보이는 대표 암이다. B세포 림프종은 주조직적합복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC)의 발현 정도가 다른 암 종류보다 낮은 것으로 알려졌는데, 이러한 B세포 림프종의 특징이 PD-1 항체 저항성을 유발하는 것으로 추정한다. 미만성 거대 B세포 림프종의 경우에 제1형 주조직적합복합체(MHC class I)를 구성하는 β2-미세글로불린(β2-microglobulin, β2M) 유전자의 하버 돌연변이(Harbor Mutation), 결손(Deletion) 비율이 약 29%로 알려졌다.

OKI-179, PD-1 항체 병용요법을 시험하기 위해 연구팀은 인간 성숙 B세포 림프종의 유래 세포로 알려진 종자 중심(Germinal Center, GC) B세포에서 DNA 수리에 관여하는 유전자 Xrcc4, Trp53을 제거한 G1XP 림프종 모델을 사용했다. 연구팀은 G1XP 림프종 세포를 주입한 실험 쥐 모델의 종양 크기, 생존 기간 등을 비교했다.

이번 연구에서 OKI-179, PD-1 항체 병용요법 투여그룹은 위약그룹, PD-1 항체 단독요법 투여그룹, OKI-179 단독요법 투여그룹보다 종양 성장 속도가 현저히 느렸으며, 약 25%의 실험 쥐 모델이 150일 이상 생존했다. 위약그룹, PD-1 항체 단독요법 투여그룹, OKI-179 단독요법 투여그룹은 종양이 지속해서 성장했으며, 50일이 되기 전에 모두 사망했다. PD-1 항체 단독요법 투여그룹은 종양 성장 속도와 생존 기간에서 위약그룹과 유의미한 차이가 없었다. OKI-179 단독요법 투여그룹은 PD-1 항체 단독요법 투여그룹, 위약그룹보다 종양 성장 속도가 느렸지만, 생존 기간을 개선하지 못했다.

연구팀은 OKI-179, PD-1 항체 병용요법이 효과를 거둔 이유로 주조직적합복합체의 발현량이 높아진 것을 제시했다. OKI-179, PD-1 항체 병용요법 투여그룹의 주조직적합복합체 발현량이 다른 비교그룹보다 높았으며, 종양세포에 면역반응을 보인 CD4+, CD8+ T세포 비율도 높았다. β2-미세글로불린을 넉아웃(Knock Out, KO)해 주조직적합복합체를 발현하지 않는 실험 쥐 모델에서는 OKI-179, PD-1 항체 병용요법도 생존 기간 증가, 종양 성장 억제 효과가 없는 것으로 나타났다.

연구팀은 OKI-179 단독요법 투여그룹의 효과가 낮은 이유로 B세포 림프종의 PD-L1 발현량 증가를 제시했다. 연구팀은 이번 연구에서 B세포 림프종의 PD-L1 발현량은 OKI-179 투여량에 비례하는 것으로 확인했다.

징 왕 교수는 “이번 연구 결과는 면역세포의 작용과정에서 히스톤 탈아세틸화효소의 중요성을 보여준다”고 강조하며, “히스톤 탈아세틸화효소 억제제와 PD-1 항체를 함께 사용하면 더 좋은 결과를 얻을 수 있다”고 밝혔다.