바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 조정민 기자

유방암 예후진단 허가 임박..폐암치료제 동반진단도 개발

▲조상래 젠큐릭스 대표.

다가올 '정밀의학(precision medicine)' 시대의 가장 눈에 띄는 변화 중 하나는 질병의 예후를 예측해 치료법을 결정하고 가장 효과적인 치료제를 찾는 일일 것이다. 질병의 완치율을 높이는 것은 물론 환자와 정부의 의료비 부담을 줄이는 획기적인 변화라고 할 것이다.

이에 따라 전세계 많은 바이오 기업들이 이러한 '예후진단'과 '동반진단'에 뛰어들고 있다. 젠큐릭스는 이러한 트렌드에 발맞춘 국내에서 몇 안 되는 바이오벤처 중 하나다.

젠큐릭스의 국내 최초 유방암 예후 예측 진단키트 'GenesWell(진스웰) BCT'은 지난 3월 품목 허가 심사를 신청하고 승인을 기다리고 있다. 이 키트는 조기 유방암 환자중 HR+(호르몬수용체양성),HER2-(인간표피증식인자수용체음성) 및 pN0/1(림프절 전이 3개이하) 환자(이하 BCT대상환자)를 대상으로 외과적 수술 이후에 재발, 전이 위험이 낮은 환자들을 판별해준다.

동반진단은 환자의 유전체 정보를 파악해 특정 치료제에 효과를 보이는 환자들을 선별하는 진단기법으로 젠큐릭스는 폐암치료제에 대응하는 'GenesWell(진스웰) ddEGFR Mutation Test'를 곧 내놓을 계획이다. 조만간 진단시장의 꽃이 될 것으로 전망되는 '혈액'을 통한 진단제품도 내년에 선보인다.

조상래 젠큐릭스 대표는 "맞춤형 암 환자 치료를 위한 예후 진단 및 동반진단 개발 전문기업으로 성장하겠다"면서 "올해 국내 예후진단 키트 허가를 시작으로 세계 시장 진출까지 목표로 하는 제품 개발 중"이라고 강조했다.

◇젠큐릭스, 국내 최초 유방암 예후진단 키트 허가 예정

암 예후진단은 환자의 암 조직 샘플로부터 유전자 분석을 통해 5년 혹은 10년을 기준으로 재발 전이 가능성을 예측, 고위험군과 저위험군으로 환자를 구별하는 진단법이다. 이를 통해 저위험군으로 판명된 환자는 화학적 항암 치료없이 추적 관찰을, 고위험군 환자는 적극적 항암치료를 통해 환자의 생존율을 높인다.

전세계적으로 4~5개 기업이 시장을 주도하고 있다. 선두기업인 미국의 제노믹헬스를 비롯해 나노스트링(미국), 아젠디아(네덜란드) 시비돈(독일) 등이 뛰어들었는데 현재 시장규모는 3억 5000만달러(약 4000억원) 수준이다. 유방암 환자가 꾸준히 증가하는데다 유방암 예후진단이 일부 국가를 제외하고는 확산되지 않았다는 점에서 성장 가능성은 크다.

GenesWell(진스웰) BCT는 BCT 대상환자의 암 조직 샘플에서 추출한 유전자의 발현양을 분석하고, 이를 임상 검증된 알고리즘에 대입함으로써 향후 10년간 전이없이 생존할 확률을 기준으로 화학적 항암 치료가 필요한 환자와 필요 없는 환자를 분류한다. 이렇게 마련된 객관적 지표는 의사에게 처방 참고자료로 제공된다.

조 대표는 " BCT 대상환자의 약 80%는 재발가능성이 낮다. 그럼에도 외과적 수술 이후 항암 치료를 받아 항암제로 인한 부작용과 심리적 우울증은 큰 사회적 비용의 발생을 초래한다"고 설명했다. 불필요한 항암제 처방을 줄이는 것은 이와 같은 사회문제의 해결과 더불어 건강보험 재정 개선에도 기여한다.

GenesWell(진스웰) BCT는 3종의 표준 유전자와 6종의 유방암 예후 유전자의 발현율을 젠큐릭스의 예후예측 알고리즘으로 분석해 환자별 맞춤 치료법을 제시한다. 이 진단법은 1,000명가량의 유방암 환자 샘플 분석을 통해 임상적, 통계적 유의성을 검증했다.

해외 유방암 예후진단 제품은 판정이 어려운 회색지대(intermediate)의 환자군이 발생하는데 젠큐릭스는 고위험군과 저위험군을 정확히 구분 해낸다.

젠큐릭스와 삼성서울병원이 연계해 진행한 실험에서 BCT에 의해 고위험군으로 분류된 환자는 화학적 항암치료를 함으로서 10년간 생존하는 비율이 증가하는 양상을 보인 반면 저위험군으로 분류된 환자는 항암치료 효과가 거의 없었다.

유방암 확진 환자의 검체가 병원을 통해서 젠큐릭스로 의뢰가 들어오면 분석센터에서 GMP공정을 거쳐 생산된 진단키트와 알고리즘을 통해 결과를 분석한다. 그 결과를 의사에게 전달해 환자의 예후에 대한 자료를 제공하고 환자의 맞춤형치료에 활용하게 한다. 검체를 의뢰하는 단계에서 분석 결과 전달까지 1주일 이내로 소요되므로 환자의 치료 여부의 선택이 빠르게 결정될 수 있다는 장점이 있다.

젠큐릭스는 조만간 국내 최초 허가를 기대하고 있다. 국내 시장 공략을 위해 영업조직까지 꾸렸다.

조 대표는 "해외제품의 경우 한번 이용하는데 500만원가량 비용에 검사결과를 확인하기 까지 2주이상 걸린다"면서 "GenesWell(진스웰) BCT는 훨씬 저렴한 가격에 1주일만에 결과를 제공할 계획"이라고 설명했다. 젠큐릭스는 조속한 건강보험 등재를 통해 유방암 예후진단 시장을 확대한다는 방침이다.

▲GenesWell(TM) BCT 패키지

◇젠큐릭스, 폐암치료제 관련 동반진단키트 출시 예정..혈액도 활용

젠큐릭스의 또 하나의 무기는 '동반진단'이다.

과거에는 환자에게 처치할 약물을 선택할 때에는 실패 경험에 의존할 수 밖에 없었다. 사용한 약이 효과가 없을 때, 다른 약으로 바꾸는 기존 방식은 환자에게 금전적 부담과 더불어 약물 부작용 혹은 병의 진척이라는 위험을 부담하게 했다.

동반진단은 개별환자의 특정 바이오마커 보유 여부를 진단해 특정치료제에 대한 안정성과 효율성이 입증된 환자군을 선별하는 진단기술이다. 표적 치료제의 치료 효과를 높이기 위해 정교한 알고리즘을 통해 환자를 선별하는 기술이기도 하다.

2004년 미 FDA는 'Critical Path Initative'를 통해 환자 선별을 위한 바이오 마커 중심 연구와 임상 시험에서의 동반진단의 활용을 권고한 바 있다. 그리고 2014년 체외동반진단기기에 대한 가이드라인을 제시하고 표적치료제에 대한 동반진단 개발을 요구했다.

조 대표는 "동반진단 시장은 가파르게 성장하고 있다"면서 "특히 항암제 분야는 표적치료제가 활발히 개발되면서 동반진단의 적용이 가장 빠르게 진행되고 있다"고 설명했다. 전세계 동반진단 시장은 매년 18%씩 성장해 2019년에는 5.8조원에 이를 것으로 예측된다.

젠큐릭스는 미래창조부 항암제동반진단사업단의 진단분야 핵심 기업으로 동반진단에서 가장 중요한 유전자 분석의 차세대 기술을 선점하고 있다. 이를 토대로 폐암 표적치료제 타세바(성분명 Erlotinib)를 사용하고자 하는 대상자의 약물 반응성을 진단하는 GeneWell(진스웰) ddEGFR Mutation Test를 개발, 이르면 올해 연말 허가를 기대하고 있다.

▲GenesWell(TM) ddEGFR Mutation

타세바는 비소세포폐암 환자에게 사용되는 표적항암제이다. 상피세포성장인자(EGF)가 수용체(EGFR)에 결합하면 티로신 키나제(tyrosine kinese)의 신호전달이 활성화되면서 세포의 성장과 증식이 일어난다. 무한의 증식, 성장을 하는 암세포에서 EGFR 유전자에 돌연변이가 존재하는 것이 관찰되었고, 이를 바탕으로 EGFR 돌연변이에 적합한 치료제를 개발, 사용하게 된 것이다.

일반적으로 유전자는 변이가 일어난 돌연변이형(Mutation)보다 정상형(wild type)이 더 많이 존재한다. 실시간(real-time) PCR은 돌연변이형과 정상형이 공존하는 상태의 유전자를 연쇄 중합반응을 거쳐 증폭시키기 때문에 이 기술을 이용한 진단 키트는 결과를 도출하는 과정에서 정상형 검출 가능성이 더 높아 민감도가 떨어지게 된다.

젠큐릭스가 사용하는 ddPCR(droplet digital PCR) 기술은 이러한 실시간(real-time)PCR의 단점을 보완한다. ddPCR은 유전자 샘플에 특수한 기름 성질의 시약을 첨가하면 최고 2만 방울로 유전자를 나눠 분리하게 된다. 이러한 상태로 유전자의 증폭이 이루어지고 나면, 각 단위에서 타깃 유전자의 유무를 체크하는 분석 과정을 거친다. 이러한 원리는 적은 양의 돌연변이 유전자도 더 정확하고 민감하게 검출이 가능하다.

문영호 젠큐릭스 부사장은 "실제로 타 사의 진단 키트와 비교한 민감도 검사에서 GenesWell(진스웰) ddEGFR Mutaion Test가 최소 5배 이상의 민감도를 가진 것을 확인했다"고 말했다.

이 제품은 생검이나 절제를 통해서 채취한 환자의 암 조직에서 유전자를 추출하는 방식을 사용한다. 폐나 간의 경우, 생검만으로도 환자에게 상당한 통증을 발생시키는 것은 물론 생검부의 감염 위험성도 증가시킨다.

이러한 문제점을 개선하기 위해 젠큐릭스는 환자의 혈액에 존재하는 암 세포 유래 유전자(cfDNA)를 추출하는 진단법을 개발해 내년 상반기까지 국내 허가를 기대하고 있다. 생검보다 상대적으로 수월한 방법으로 채취할 수 있는 혈액을 통해 진단함으로써 환자에게 주는 부담을 최소화 하기 위해서이다. 혈액을 통한 진단은 동반진단 시장을 폭발적으로 성장시킬 잠재력을 갖고 있다.

회사 측은 비소세포폐암 EGFR 치료제인 제피티닙(Gefitinib)을 투여 받는 환자를 대상으로 혈액에서 추출한 'plasma cfDNA'를 이용해 ddPCR을 수행하고 모니터링한 결과, 암조직 결과와 굉장히 높은 일치율을 보였다고 설명했다.

문 부사장은 "우리가 개발한 진단 키트는 유전자 내 총 46개의 돌연변이를 검사할 수 있고 다른 제품과는 달리 돌연변이 특정 위치(site)까지 정확히 알려줄 수 있다"면서 "또 처음으로 폐암 치료제의 내성에 중요한 돌연변이인 C797S를 검출할 수 있다"고 강조했다.

환자가 처음 치료제를 선택할 때를 위한 동반 진단 뿐 아니라 항암제 치료 과정에서 약물 효과의 모니터링과 T790M 등의 약제내성 돌연변이 검출에도 젠큐릭스의 키트를 사용할 수 있다는 설명이다.

젠큐릭스는 내년 하반기 미국 시장에도 진출한다는 계획이다.

◇IT기업과의 합작으로 미래형 바이오산업 정조준

바이오 전문기업인 젠큐릭스는 KT와 합작을 통한 동반진단 사업화를 추진하고 있다. 이들이 공동투자해 설립한 기업이 엔젠바이오(NGeneBio)다.

엔젠바이오는 동반진단의 차세대 핵심기술로 떠오른 NGS(Next Generation Sequencing)를 기반으로 한 분석 알고리즘과 데이터베이스를 개발 중이다. 빅 데이터 분석 기법을 적용해 좋은 가성비로 대규모 유전자를 동시 분석하는데 효과적인 NGS는 신속한 분석과 다양한 돌연변이 검출이 가능하다.

조 대표는 "NGS 기반으로 높은 정확도와 민감도 구현이 가능한 IVD-CDx 제품개발을 통해 기존 기술의 한계를 극복하여 의료현장에서 활용할 수 있는 제품 적용을 확대하는 등 시장의 성장을 주도할 수 있을 것이라고 예상한다"고 설명했다.

젠큐릭스와 엔젠바이오가 개발중인 BRCAaccuTest, LUNGaccuTest 암 유전자 검사는 각각 유방암, 폐암 환자에게서 발견된 돌연변이 정보를 제공하고 환자 처방에 명확한 근거를 제시할 뿐만 아니라, 임상시험 중인 의료기관 정보 제공 및 참조 정보를 연동하여 환자와 의사에게 최적의 치료 솔루션을 제공하는 것을 목표로 한다. 또한 데이터 분석용 소프트웨어와 클라우드 기반의 결과물 저장용 데이터베이스를 연동함으로써 지속적으로 업데이트된 정보 제공이 가능하다는 것이 회사 측의 설명이다.

조 대표는 "유전자 변이 해석과 판독에 대한 자체 플랫폼 개발뿐 아니라 한국인에게 잘 일어나는 암 돌연변이 정보를 분석하고 저장해 암 관련 대규모 데이터베이스를 구축할 것"이라고 강조했다.