바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 뉴올리언스(미국)=김성민 기자

[AACR 2022]기존 STING 작용제 임상 한계점 극복할 수 있을까?..표적단백질-E3 리가아제 상호작용 막아 발현 높이는 'UPPRIS' 컨셉

체내 분해시스템으로 질병을 일으키는 단백질을 제거하는 표적단백질분해(target protein degradation, TPD) 분야는 최근 새로운 치료 모달리티로 주목을 받고 있다. 그러면 반대로 질병에 유용한 표적단백질의 분해를 막아 기능을 강화하는 치료 컨셉도 가능할까? 주류인 TPD와는 반대되는 스파크바이오파마(SPARK Biopharma)의 접근법이다.

박승범(Seung Bum Park) 스파크바이오 대표는 10일(현지시간) 미국 뉴올리언스에서 개최된 미국암연구학회(AACR 2022)에서 열린 면역관문분자와 면역조절 치료제(Immune checkpoint and immune modulatory therapy)’라는 주제의 미니심포지아(minisymposia) 세션에서 “TPD와 반대되는 개념으로 표적단백질 발현을 높이는 전략은 STING 작용제 면역항암제를 강화할 수 있다”고 소개하며 구두발표를 시작했다.

암치료에서 면역항암제는 주요 치료전략이 되고 있다. 그러나 여전히 80%의 환자가 약물에 불응한다는 한계점이 있다. 이를 극복하기 위해 암조직내 T세포 침투가 제한적인 차가운 종양(cold tumor)을 T세포 유입을 늘리는 뜨거운 종양(hot tumor)로 바꾸기 위한 시도가 계속되고 있다. 그중 하나가 선천성면역을 활성화하는 사이토카인이나 2차 신호전달분자인 CDN(cyclic-dinucleotide) 등을 전달하는 방식으로, 가장 활발하게 개발되고 있는 타깃으로 STING(stimulator of interferon genes)을 꼽을 수 있다.

구체적인 신호전달 과정으로 세포내 dsDNA(double strand DNA)를 cGAS(cyclic GMP–AMP synthase) 효소가 인지하면서, 이 자체가 체내 리간드로서 cGAMP에 결합해 STING을 활성화시켜 골지(golgi)로 이동한다. 이후 각각 TBK1/IRF3, IKK-IκB 신호전달이 켜지면서 결과적으로 IFN-β와 IL-6 사이토카인을 방출하게 된다.... <계속>