바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서윤석 기자

수용성 아밀로이드올리고머 억제 ‘ALZ-801(valiltramiprosate)’..ApoE3/4 또는 ApoE4/4 유전형 AD환자서 긍정적 결과, but 대조약물 없어 한계

알제온(Alzheon)은 8일(현지시간) 경구용 알츠하이머병(AD) 치료제 후보물질 ‘ALZ-801(valiltramiprosate)’의 타우단백질 인산화(p-tau181)와 인지능력을 개선한 긍정적인 임상 2상 중간분석(interim analysis) 결과를 밝혔다.

ALZ-801은 경구용 약물로 알츠하이머병(AD) 환자의 인지기능 감소를 유발하는 수용성 아밀로이드 올리고머(neurotoxic soluble amyloid oligomer) 형성을 막는 기전이다. 알제온은 ALZ-801이 바이오마커인 혈액 내 p-tau181 수치를 유의미하게 낮추고, 인지능력 지표인 RAVLT(Rey Auditory Verbal Learning Test) 점수를 유의미하게 개선한 결과를 보였으며, 뇌부종 등 중대한 이상반응도 관찰하지 못했다.

그러나 위약이나 대조약물이 없이 진행한 임상으로 기준선 대비 ALZ-801의 효과를 비교했다는 점, 일반적으로 사용하는 ADAS-Cog13 지표를 사용하지 않은 점 등의 한계점이 있어 보인다. 알제온은 현재 ALZ-801의 효과와 안전성을 위약군과 비교평가하는 임상 3상을 진행 중이다.

알제온은 알츠하이머병에 대한 위험인자(risk factor)로 알려진 ApoE4 유전형을 가진 초기 AD환자를 대상으로 임상을 진행중이다. 이번에 발표한 임상 2상(NCT04693520)에는 ApoE3/4, ApoE4/4 대립유전자를 가진 환자들을 모집했으며, 임상 3상에는 초고위험군(the highest-risk)인 ApoE4/4 대립유전자를 가진 초기 AD환자를 대상으로 ALZ-801을 효과와 안전성을 평가하고 있다. 특히 ApoE3/4, ApoE4/4 유전자를 가진 환자는 전체 AD환자의 약 65%이상을 차지하고 있으며, ApoE4/4 유전자를 가진 환자는 약 15%에 달한다는 설명이다.

알제온은 초기 알츠하이머병(early AD) 환자 84명을 모집해 ALZ-801을 매일 2회 투여해 임상 2상을 진행했으며, 이번 발표에는 80명의 환자로부터 얻은 데이터를 분석했다. 그 결과 ALZ-801 투여군은 13주차와 26주차에 혈액 내 p-tau181 수치가 기준선 대비 각각 18%(p=0.038), 29%(p=0.028) 감소했으며, p-tau181/Aβ42 비율(ratio)도 기준선 대비 각각 21%(p=0.018), 30%(p=0.022) 줄어들었다.

p-tau181와 Aβ42는 알츠하이머병 환자의 핵심적인 바이오마커다. 타우단백질 인산화(p-tau)는 AD환자의 신경퇴행과 뇌손상 특이적인 마커이면서 독성을 가진 Aβ올리고머를 생성하는 것으로 알려져 있다.

알제온은 ALZ-801이 인지능력도 개선한 결과를 확인했다. ALZ-801은 26주차 분석에서 표준적인학습 및 기억력(learning and memory) 지표인 RAVLT 점수를 기준선 대비 유의미하게 증가시켰다(p=0.002).

ALZ-801의 임상에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 경증 메스꺼움(nausea)으로, 혈관성부종(vasogenic edema) 등 약물관련 심각한 이상반응은 나타나지 않았다.

카즈 브렌나우(Kaj Blennow) 고덴버그대 임상신경화학과 교수이자 알제온 SAB는 “아밀로이드 타깃 항체에 대한 연구에서 p-tau181은 아밀로이드 감소 및 임상성 이점과 관계있는 바이오마커로 떠올랐다”며 “6개월간 ALZ-801을 복용한 환자에게서 p-tau181 수치가 유의미하게 감소했으며, 이는 임상에서 치료효과를 보일 수 있는 잠재력을 보여준다”고 말했다.

존 헤이(John Hey) 알제온 최고과학책임자는 “이번 긍정적인 결과는 ALZ-801이 뇌에 잘 침투하는 증거”라며 “특히 p-tau181/Aβ42 비율감소는 신경손상을 유발하는 수용성 아밀로이드 올리고머의 형성을 억제하는 ALZ-801 작용기전과 일치한다”고 말했다. 그는 “ALZ-801은 경구용 약물로 아밀로이드 타깃 항체에서 관찰되는 뇌부종 및 미세출혈 등의 혈관합병증을 보이지 않으며 우수한 안전성 프로파일을 나타냈다”고 덧붙였다.

한편 알제온은 미국 국립노화연구소(NIA)로부터 4700만달러 지원을 받아 ALZ-801 임상 3상(NCT04770220)을 진행중이다. ApoE4/4 돌연변이를 가진 고위험군 알츠하이머병 환자를 대상으로 78주간 매일 2회 AZL-801을 투여해 효과와 안전성을 위약과 비교분석할 예정이다.