바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 아틀란타(미국)=김성민 기자

[AACR 2019]종근당 VDA 저해제 'CKD-516' 2가지 작용기전 1. 종양혈관 저해해 세포 괴사 2. 암-면역 주기(cancer-immunity cycle) 첫 단계인 수지상세포 활성화 타깃→종양내 암 항원 특이적 T세포 늘려.."PD-(L)1 반응률 낮은 SMAD4 결핍 대장암 모델서 시너지 효과 확인, 올해 병용투여 임상 계획"

▲AACR 2019 종근당 CKD-516 포스터 발표 현장, 바이오스펙테이터 촬영.

“CKD-516은 종양혈관을 차단해 암세포를 괴사시키는 동시에 수지상세포(Dendritic cells, DCs)을 성숙시켜 면역체계를 활성화하는 메커니즘으로 작동한다. 전임상에서 면역항암제 반응률이 낮은 SMAD4 결핍 대장암 모델에서 CKD-516과 PD-1 항체 병용투여 시너지 효과를 확인했으며, 작용 메커니즘을 밝혔다. 올해 안에 두 약제의 병용투여 임상을 시작할 계획이다. 현재 대장암 환자를 대상으로 CKD-516와 화학항암제를 병용투여하는 임상1b상을 진행하고 있으며, 올해 말에 임상3상을 시작할 계획이다.”

김수진 종근당 수석연구원은 미국 아틀란타에서 열린 미국암학회(AACR) 2019에서 임상 단계에 있는 항암제 CKD-516와 면역항암제를 병용투여하는 메커니즘과 전임상 데이터를 발표했다. 종근당은 현재 임상1상에서 CKD-516은 고형암 환자에게 5일 복용한(5, 10, 20, 25mg/일) 다음 2일 쉬는 프로토콜 투여하고 있으며(NCT01560325), 대장암 환자에게 CKD-516과 이리노테칸(irinotecan)을 병용투여 임상1/2상을 진행하고 있다(NCT03076957).

CKD-516은 미세소관 중합반응(microtubule polymerization)을 억제하는 약물로, 종양혈관을 선택적으로 타깃하는 경구형 혈관 저해제(vascular disrupting agent, VDA)다. 김 연구원은 “CKD-516은 종양혈관의 비성숙한(immature) 혈관내피세포(endothelial cell)에 작용해 모양이 변하면서 혈액이 흐르지 못하고 닫히는 것을 조직상에서 확인했다”며 “반면 정상세포 혈관내피세포는 액틴(actin)이 있어 모양을 유지할 뿐만 아니라 주변세포(pericyte)와 평활근(smooth muscle)이 혈관 주변을 둘러싸고 있어, 약물을 처리하더라도 모양이 변하지 않는다”고 설명했다.

CKD-516은 2가지 방향으로 항암 효과를 발휘한다. 첫째, 종양혈관을 선택적으로 막아 저산소증(hypoxia)을 일어나면서, 종양세포 괴사(necrosis)를 유도해 종양 항원이 밖으로 방출되게 한다. 둘째, Rho/JNK 시그널링이 활성화되면서 수지상세포 성숙(maturation)되고, 암세포 특이적인 T세포가 활성화되도록 돕는다. 김 연구원은 “결과적으로 항원을 제시할 수 있는 수지상 세포가 만들어진다고 생각하고 있다”며 “해당 항원을 인지한 T세포가 증가하고, 해당 T세포가 종양 조직 안으로 들어가는 메커니즘이다. 실제 종양 조직에서 종양 항원을 인지하는 T세포가 증가했다”이라고 설명했다.... <계속>