바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이승환 기자

아이데라 개발 TLR9 작용제 ‘틸소톨리모'와 애브비 OX40 항체 ‘ABBV-368’, 방추사 형성 억제제 ‘nab-파클리탁셀’, PD-1 항체 ‘ABBV-181’ 등과의 병용요법에 대한 안전성, 유효성 확인

애브비(AbbVie)는 TLR(toll-like receptor) 표적 항암제를 개발하는 아이데라 파마슈티컬스(Idera Pharmaceuticals)와 두경부암 대상 공동임상시험을 진행하는 계약을 체결했다.

아이데라는 자사가 개발한 TLR9 작용제(agonist) ‘틸소톨리모드(tilsotolimod)’를 애브비의 면역항암제 후보물질인 OX40 항체 ‘ABBV-368’, PD-1 항체 ‘ABBV-181’과 병용하는 공동연구계약을 체결했다고 4일(현지시간) 발표했다. 계약과 관련된 자세한 내용은 공개되지 않았다. 양사는 제일 먼저 진행될 임상1b상의 표적 암종으로 재발성 전이성 두경부편평세포암(recurrent, metastatic head and neck squamous cell carcinoma, RM HNSCC)을 선정했다.

두경부편평세포암은 뇌, 안구, 갑상선을 제외하고 얼굴과 목 부위에 있는 인두, 후두, 식도 상피세포에 생기는 악성종양을 말한다. 전 세계적으로 매년 65만명이 두경부편평세포암으로 진단받으며, 이들 중 30만명이 사망하는 것으로 알려졌다. 두경부편평세포암에 속하는 구인두 편평상피세포암은 전체 암종 중 6번째로 높은 사망원인이다. 두경부편평세포암의 발병원인은 정확히 밝혀지지 않았지만, 흡연, 음주, 바이러스감염, 식도질환, 방사선, 자외선 등에 의한 상피세포 손상이 위험유발요인으로 알려졌다.

아이데라는 4가지 후보물질들이 각각 항암효과를 내는 기전을 고려해, 3가지로 조합한 병용투여방식으로 임상시험을 진행할 예정이라고 밝혔다.

첫 번째는 ‘ABBV-368+틸소톨리모드’ 병용요법이다. ABBV-368는 T세포의 OX40에 결합하는 항체다. CD134로도 불리는 OX40은 TNF(tumor necrosis factor) 수용체에 속하며, 활성화된 T세포에서만 발견된다. OX40에 ABBV-368가 결합한 T세포는 사이토카인(cytokine), 퍼포린(perforin), 그랜자임(granzyme) 등의 세포독성유발물질의 분비량이 늘어나며, 활성화 T세포의 생존 기간도 증가하는 것으로 알려졌다.

아이데라의 틸소톨리모드는 TLR9 작용제로, 틸소톨리모드가 결합한 TLR9은 신호 경로의 활성화가 높아져 면역반응이 촉진된다. TLR9은 병원체로 작용할 수 있는 원핵세포 유전자의 비메틸화 CpG DNA, DNA 바이러스에 결합해 면역반응을 촉진하는데, 두경부편평세포암의 위험유발요인 가운데 하나인 HPV(human papilloma virus), EBV(epstein-barr virus) 등의 바이러스 감염을 억제하는 면역반응에 TLR9 신호 경로가 관여한다.

두 번째는 ‘ABBV-368+틸소톨리모드+nab-파클리탁셀(nab-paclitaxel)’ 병용요법이다. nab-파클리탁셀은 파클리탁셀을 나노입자 형태의 약물로 만든 것으로, 파클리탁셀보다 부작용이 적은 것으로 알려졌다. 파클리탁셀은 세포의 증식과정에서 미세소관(microtubule)이 분리되는 것을 막는데, 미세소관이 분리되지 않는 세포는 증식이 억제돼 죽게 된다. 정상 세포보다 증식속도가 빠른 암세포는 더 많은 수의 세포가 죽게 된다.

마지막 세 번째는 ‘ABBV-368+틸소톨리모드+nab-파클리탁셀+ABBV-181’ 병용요법이다. ABBV-181은 면역세포의 PD-1에 결합하는 항체다. 암세포의 PD-L1은 PD-1에 결합할 수 있는데, PD-1/PD-L1 결합을 한 면역세포는 면역반응이 억제된다. 이 때문에 암세포는 면역세포의 면역반응을 회피하고 살아남을 수 있다. PD-1 항체는 PD-1/PD-L1 결합을 막아 암세포에 면역반응을 일으켜 항암효과를 낸다.

한편, 아이데라는 틸소톨리모드를 면역항암제와 병용하는 임상시험을 계속해서 시도하고 있다. 애브비의 후보물질 외에도 틸소톨리모드를 BMS의 CTLA4 항체 ‘여보이(Yervoy, 성분명: ipilimumab)’, 미국 머크(MSD)의 PD-1 항체 ‘키트루다(Keytruda, 성분명: pembrolizumab)’와 병용하는 임상시험을 진행하고 있다.

현재, 아이데라는 전이성 흑색종(metastatic melanoma) 환자에게 ‘틸소톨리모드+여보이’를 병용투여하는 임상3상(ILLUMINATE-301, NCT03445533)에 참여할 환자를 모집하고 있다. 그리고 ‘틸소톨리모드+여보이’, ‘틸소톨리모드+키트루다’를 전이성 흑색종 환자에게 병용 투여했던 임상1/2상(ILLUMINATE-204, NCT02644967)의 결과를 분석하고 있다. ILLUMINATE-204 연구의 최종 결과는 올해 하반기 중으로 발표될 예정이다.