바이오스펙테이터

김태형 테라젠이텍스 이사

7000여명 대상 대규모 연구로 TMB의 예측바이오마커로써 유효성 확인

2019년 새해 국제학술지 네이처 제네틱스는 미국 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(MSKCC, Memorial Sloan Kettering Cancer Center)가 진행한 대규모 임상 스터디 연구결과를 게재했다. 그 내용은 다양한 타입의 암 종에서 발생하는 종양변이부담(TMB, Tumor Mutation Burden)이 면역관문억제제(Immune checkpoint blockade) 치료 시 반응률과 생존률에 크게 영향을 미쳐 사전에 이를 예측할 수 있다는 것이다.

암환자에서 발견되는 체세포 변이가 면역항암제 반응률을 높여준다는 것에 대한 명확한 메커니즘이 밝혀지지는 않았지만 암세포 유래 체세포 돌연변이가 정상적인 단백질과 다른 즉 신생항원(neoantigen)을 만들어내고 이 단백질들이 세포 표면에 제시돼 T세포와 같은 면역세포들이 이를 비정상적인 세포로 인지해 공격하는 것으로 알려져 있다.

실제 이번 MSKCC의 종양변이부담 임상 연구는 암환자의 변이 분석을 통해 고가의 면역항암제를 사용함에 있어 반응할 환자와 그렇지 않을 환자를 미리 구분함으로써 항암제 치료에 도움이 될 환자들을 빠르게 선별할 수 있는 진단기술 개발에 도움이 될 수 있어 중요한 가치가 있는 것으로 보인다.

종양변이부담이 모든 암에서 면역항암제에 대한 반응을 예측하는데 중요하다고 여겨졌지만 최근까지도 폐암과 흑색종에 대해서만 소규모 연구로 진행된 임상시험 데이터만 확인이 가능했다.

이번 MSKCC의 임상연구는 면역 항암 치료를 받지 않은 5371명의 암환자를 대조군(control), 면역 항암치료를 받은 1662명의 암환자를 시험군(case)로 정해 임상/유전체 데이터를 분석했다. 이때 사용한 유전체 데이터 분석에 적용한 종양변이부담(TMB) 패널은 MSKCC가 2017년 말에 미국 식품의약국(FDA)에 LDT(검사실 자체 개발 검사, laboratory-developed test)로 승인받은 MSK-IMPACT 패널을 사용했다. 이 패널은 약 400개 이상의 유전자로 구성된 차세대유전체해독(NGS. Next Generation Sequencing) 기술 기반 멀티 암 유전자 프로파일링 패널로 MSKCC 2만 명 이상의 암환자를 대상으로 검사를 수행해 정확도 검증 및 정도 관리가 완료되었다. 그리고 FDA에 승인 받은 anti-PD-1(nivolumab, pembrolizumab)과 anti-PD-L1(avelumab, durvalumab, atezolizumab) 및 anti-CTLA-4(ipilimumab, tremelimumab)를 단독 또는 병용으로 면역관문억제제가 사용되었다.

이 연구 결과를 통해 암환자 중 체세포 발생 빈도가 높은 상위 20%에서는 면역관문억제제 치료 시 항암제 반응률과 환자 생존률 모두 높았다. 반면 뇌종양과 유방암에서는 예측률이 다소 떨어졌다. 이를 통해 여러 암에서 발견된 유전체내 체세포 변이 수와 면역관문억제제와의 상관관계가 명확히 있음이 밝혀졌는데 이번 연구는 최근 몇 년 동안 발표된 TMB 임상시험 연구 내용들을 뒷받침하는 결과이며 차별점은 현재 진행된 TMB 임상시험 중에 가장 큰 규모로 다양한 암 종(pan-cancer)에 적용되어 진행된 첫 임상 시험 연구라는 것에 큰 의미가 있다. 현존하는 TMB 연구 중 가장 설득력 있는 데이터로 보인다.

현재까지는 TMB를 임상에 적용하는 것이 폐암에만 가능했지만 향후 이 데이터를 기반으로 다양한 암 종에서도 적용될 것으로 기대된다. 다만 아직 해결되지 않은 부분으로는 TMB가 높은 암환자 중에서도 몇몇은 면역관문억제제에 전혀 반응을 하지 않고 있어 이 원인에 대해서도 밝혀야 하는 미션이 남아 있긴 하다.

하지만 분명한 것은 TMB 그 자체 만으로는 환자의 면역항암제 반응에 대한 정확한 예측을 할 수 없더라도 현재까지 나온 바이오마커 중에서는 가장 예측률이 높은 바이오마커인것은 분명해 보인다. 물론 각 암 종에 따른 적절한 종양변이부담의 한계치(cutoff)를 정해야 하는 숙제가 남아있긴 하지만 키트루다(pembrolizumab)가 MSI-high(microsatellite-instabliity- high)일 경우 특정암이 아닌 다양한 암 종에서 치료제로 최초 승인된 것처럼 TMB 또한 예측 바이오마커(predictive biomarker)로 곧 임상 현장에 사용되는 시점이 얼마 남지 않아 보인다.

출처

- https://www.nature.com/articles/s41588-018-0312-8#Sec7

- http://www.cbioportal.org/study?id=tmb_mskcc_2018&tab=summary