바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 노신영 기자

POMC, PCSK1 및 LEPR 유전자 결함, SRC1, SH2B1 결핍 비만 환자 대상 체중 감소 효과, 소아 BBS 환자 대상 BMI-Z score 감소 확인.. 자체 유전자 DB 활용한 MC4R 관련 신규 31개 유전자 대상으로 적응증 확대 임상 계획

▲세트멜라노타이드의 작용 기작 (출처 : Rhythm virtual R&D presentation 캡쳐)

MC4R 관련 신호전달 경로는 음식섭취와 에너지 소비 조절에 중요한 작용을 한다. 음식 섭취 후 잉여 영양분인 지방산이 축적되면 포만감을 유도하는 호르몬 렙틴(Leptin)이 분비된다. 분비된 렙틴은 혈액을 통해 시상하부에 도달하여 신경세포의 LEPR에 결합하고, 활성화된 신호전달 체계에 의해 POMC가 분해되어 다양한 MSH(Melanocyte-Stimulating Hormone)이 만들어진다. MSH는 특이적 수용체인 MC4 수용체(MC4R)와 결합하여 식욕을 억제하고, 포만감을 상승시키며 에너지 소비를 높이게 된다. 때문에 신호전달 체계의 상위단계(upstream)에 관여하는 유전자들의 변이는 비만 환자로 하여금 식욕을 증진시키며 포만감을 느끼지 못하게 한다. 임시브리는 MC4R의 작용제(agonist)로 작용하여 유전자 변이로 인해 억제됐던 신호전달을 정상화함으로써 질환의 개선을 유도하게 된다.

현재 임시브리의 적응증은 ‘POMC, PCSK1 및 LEPR 결핍(Deficiency)에 의한 비만’으로, 치료제를 처방받기 위해서는 반드시 유전자 검사를 통한 POMC, PCSK1, LEPR 유전자의 병원성(pathogenic) 혹은 유사 병원성 변이(likely pathogenic), 불확실성 변이(variant of unknown significance, VOUS)가 확인되어야 한다. 유전자 결함이 의심되거나 상기 유전자 외의 다른 유전적 변이에 의한 비만, 일반적인 비만 질환에 대해서는 처방할 수 없게 되어있다.

임시브리의 FDA 승인이 POMC, PCSK1 및 LEPR의 결핍 환자를 대상으로 진행한 임상 3상 (NCT02896192, NCT03287960) 결과를 기반으로 했다면, 이번에 리듬이 발표한 Basket 임상 2상은 Heterozygous(이형접합) 형태의 유전자 변이 환자를 대상으로 범위를 넓혔다. 리듬은 POMC, PCSK1 및 LEPR 유전자의 ‘치명적’인 Heterozygous 변이 역시 MCH 형성에 작용하여 유전성 비만질환의 원인이 된다고 설명했다. 뿐만 아니라 리듬은 이번 Basket 2상에서 새롭게 추가한 SRC1, SH2B1 결핍 비만 환자에 대해서도 임시브리의 효능을 확인했다고 덧붙였다.

리듬이 이번에 발표한 Basket 임상 2상은 세 종류의 유전성 비만 질환 중 한가지 질환을 앓고 있는 환자에 대한 POC 임상이다. 환자들은 각각 POMC, PCSK1, LEPR 유전자의 Heterozygous 결함 환자군 ‘HETs(Heterozygous)’, SRC1 결핍 환자군 ‘SRC1’, SH2B1 결핍 환자군 ‘SH2B1’으로 총 3개 코호트 65명의 환자가 참여했다.... <계속>