바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서윤석 기자

[바이오파마 테크콘서트] ‘AEG-1 S298D AAV’, 파킨슨병 마우스모델서 도파민뉴런 세포사멸 억제 및 운동이상 개선

▲김상룡 경북대 교수

김상룡 경북대 교수가 파킨슨병(Parkinson’s Disease, PD) 동물모델에서 AEG-1(astrocyte elevated gene-1) AAV 유전자치료제의 도파민뉴런(dopaminergic(DA) neurons) 세포사멸 억제 및 운동이상을 개선한 연구결과를 내놨다.

AEG-1은 PD 환자 및 PD 동물모델의 도파민뉴런에서 발현이 감소돼 있으며, 세포사멸을 유발하는 것으로 알려져 있다.

김 교수는 지난 24일 서울 방배동 한국제약바이오협회 강당에서 열린 제 15회 바이오파마 테크콘서트에서 “질병진행 완화에 그치는 기존 약물의 한계를 극복하고, 신경퇴화 제어와 손상된 도파민뉴런 시스템을 재활성화해 질병을 근본적으로 치료할 수 있는 AAV 유전자치료제를 연구 중”이라고 말했다. 이 행사는 과학기술정보통신부가 주최하고 과학기술산업화진흥원, 한국제약바이오협회, 바이오스펙테이터가 공동주관한다.

PD는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD)과 함께 60세이상 인구에서 주로 나타나는 퇴행성뇌질환으로 뇌의 흑질(substantia nigra)에 있는 도파민뉴런의 소실로 인해 발병한다. 도파민뉴런의 소실로 인해 흑질-선조체(striatum, STR) 경로를 통한 도파민뉴런 시스템이 망가지며 결과적으로 운동이상이 나타난다. PD 환자들은 서행, 사지 떨림, 말의 어눌함 등의 증상을 보이며 증상이 심해지면서 일상생활이 어려워지고 결국 사망에 이른다.

김 교수는 AEG-1를 점돌연변이(point mutation) 시킨 AEG-1 S298D를 AAV 벡터에 탑재한 유전자치료제 ‘AAV-AEG-1(S298D)’를 이용해 연구개발을 진행했다. AEG-1 S298D는 AEG-1가 항상 활성화되도록 하는 활성화구조(constitutive active, CA) 돌연변이 형태다. 김 교수는 이전 연구에서 AEG-1 야생형(WT)을 과발현한 경우, 도파민뉴런의 세포사멸을 억제하며 일부 신경보호 효과를 보이지만, 기능적 회복까지는 불충분한 결과를 확인해 점돌연변이를 통해 이를 개선하고자 했다고 설명했다(doi.org/10.1038/s41419-018-0491-3).

김 교수는 AAV-AEG-1(S298D)를 투여한 PD 마우스모델에서 DA뉴런의 세포사멸 억제 및 운동능력 개선효과를 확인했다. 먼저 김 교수는 마우스모델(C57BL/6)의 흑질에 AAV-AEG-1(S298D), AAV-AEG-1(WT), AAV-GFP를 각각 투여하고 3주 후, 6-OHDA를 투여해 파킨슨병을 유발시킨 후 약물의 효과를 분석했다.

그 결과 AAV-AEG-1(S298D) 투여군은 도파민뉴런 수가 정상수준으로 회복됐으며, 흑질과 선조체의 세포사멸도 억제했다. AAV-AEG-1(S298D) 투여군은 균형감각 및 운동능력 검사인 Rota-rod test와 운동 및 인지기능 분석인 OFT(open field test)에서 정상수준으로 운동능력을 개선한 결과를 나타냈다. 반면 AAV-AEG-1(WT)은 운동능력 개선효과를 보이지 못했다.

AAV-AEG-1(S298D)은 또다른 PD 마우스모델(α-syn A53T)에서 치료효과를 나타냈다. 먼저 김 교수는 PD를 유발하는 유전자 돌연변이인 α-syn A53T를 머리에 투여해 왼쪽 앞발을 못쓰게 만들고, AAV-AEG-1(S298D)를 투여해 실린더 테스트(cylinder test)를 진행했다. 그 결과 AAV-AEG-1(S298D)를 투여한 마우스모델은 운동능력이 회복됐다는 설명이다. 실린더 테스트는 중추신경계(CNS) 장애가 있는 마우스모델의 운동 비대칭성을 분석하는 방법으로, 원통형 벽에 가둔 마우스가 벽에 앞발을 대는 횟수를 세어 분석한다.

그는 이런 결과를 바탕으로 AAV-AEG-1(S298D)가 손상된 도파민뉴런 시스템의 신경해부학적 회복 및 기능을 재활성화 할 수 있어 실질적인 치료효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대하고 있다.

김 교수는 “동물모델 수준에서는 AAV-AEG-1(S298D)의 유효한 결과를 확인했으며, AEG-1의 하위 신호경로도 잘 연구돼 있다”며 “좋은 파트너가 있다면 함께 협력해 연구하며 치료제로 개발하고 싶다”고 말했다.