바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 샌디에고(미국)=노신영 기자

[AACR 2024] 면역억제 기전 소포체(ER) 스트레스 반응경로 ‘IRE1α-XBP1’ 타깃, XPB1 제거로 TME 극복, 공격적인 전이성 난소암 모델서 종양성장 억제 확인

후안 쿠빌로스 루이즈(Juan R. Cubillos-Ruiz) 웨일 코넬 의대(Weill Cornell Medicine) 산부인과 면역학 및 미생물학 부교수가 소포체(ER) 스트레스를 매개하는 IRE1α-XBP1 경로를 활용해, 공격적인(aggressive) 전이성 난소암을 개선할 수 있는 수지상세포(DC) 기반 백신의 연구결과를 공개했다.

이번 발표는 지난 6일(현지시간) 미국 암연구학회(AACR 2024)의 교육세션(educational session)에서 ‘치료저항에 대한 스트레스: 진전 및 과제(Stressing Out About Treatment Resistance: Progress and Challenges)’라는 주제로 진행됐다.

소포체는 단백질의 합성, 변형, 접힘이 일어나는 주요 기관이다. 그러나 종양미세환경(TME)에서 대표적으로 나타나는 저산소, 영양결핍, pH 스트레스, 활성산소, 지질 축적 등의 ‘스트레스(stress)’는 단백질의 잘못접힘(misfolding)을 유도하며 이러한 단백질이 축적되면서 ER 스트레스가 지속된다. ER 스트레스의 신호전달 경로에는 ATF6, IRE1α, PERK 등이 관여하며 미접힘 단백질(unfolded protein)에 반응하는 UPR(unfolded protein response) 신호전달을 통해 대응하게 된다.

ER 스트레스 반응경로 중 IRE1α-XBP1는 효소, 인간에게 모두 존재할 정도로 상당히 잘 보존된 신호체계다. 잘못접힌 단백질, 즉 ER 스트레스가 존재하는 경우 ER 표면의 수용체 IRE1α가 이량체(dimer) 구조를 형성하며 세포질(cytosol) 내에 존재하는 RNA분해효소(RNase) 도메인이 활성화된다. 이는 전사인자 XBP1의 mRNA 스플라이싱(splicing)을 통해 XPB1을 합성해 TME의 면역억제 환경을 형성한다.... <계속>