바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 샌디에고(미국)=김성민 기자

[AACR 2024]세포주기 “미개척 영역” 유사분열기 진입 ‘CDK1-PP2A’ 타깃 우회전략, ‘MASTL 저해제’ 기전과 전임상 결과는?..경쟁사로 ‘화이자도’ 이번 AACR서 MASTL 저해 후보물질 공개

▲박영환 아벨로스 대표

아벨로스 테라퓨틱스(Avelos Therapeutics)가 설립된지 2년만에 리드 프로그램으로 새로운 항암타깃인 MASTL 저해제의 전임상 데이터를 공개하면서, 그동안 세포주기(cell cycle) 분야에서의 미개척 영역에 도전한다. 세포주기는 세포분열을 조절하는 사이클이다.

세포주기는 여러 사이클린(cyclin)과 CDK(cyclin-dependent kinase) 인자에 의해 복합적으로 조절되며, 블록버스터 제품으로 CDK4/6 저해제 ‘입랩스(Ibrance, palbociclib)’ 등이 유방암 치료제로 시판돼 있다. 이어 차세대 약물개발 움직임으로 선택성(selectivity)을 높이고, 약물저항성을 극복하기 위한 CDK4, CDK2, CDK7 등 저해제가 개발되고 있다.

이러한 가운데 아벨로스는 세포주기 G2/M과 유사분열 체크포인트(mitotic checkpoint)를 타깃하는 ‘우회전략’으로 MASTL 저해제를 개발하는 것이다. 해당 G2/M 단계를 조절하는 CDK1-PP2A 경로는 그동안 제한적인 치료지수(therapeutic index)로 인해 약물개발이 어려웠으며, 마땅한 치료타깃이 없었다.

박영환 아벨로스 대표는 지난 9일(현지시간) 미국 암연구학회(AACR 2024) 포스터 발표에서 “MASTL은 15년여 전부터 세포 유사분열 진입에 중요한 그레이트월 인산화효소(greatwall kinase)로 알려져있던 타깃이지만, 인산화효소 유사(kinase-like) 단백질로 중간에 유연한 도메인(flexible domain)을 가져 구조분석이 어려워 나노몰(nM) 수준의 효능을 가진 약물을 개발하기가 어려웠다”며 “그러다가 영국연구소에서 나노몰 수준의 컴파운드를 찾았고 이후 1년동안 협력 이후 후보물질을 도출했다”고 말했다.... <계속>