바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 윤소영 기자

..Experimental & Molecular Medicine 게재..CXXC5 저해로 윈트(Wnt)신호전달 활성화, 동물모델서 대사능력 및 간재생 능력 향상 확인

조직재생 신호전달 제어물질을 개발하는 씨케이리제온(CK Regeon)은 30일 CXXC5 저해제 ‘KY19334’가 윈트 신호전달계(Wnt/β-catenin signaling)를 활성화시켜 조직재생 및 대사관련 인자의 유전자발현을 회복시키고, 비알콜성지방간염(NASH) 유발 마우스에서 손상된 간 조직의 재생을 돕는다는 내용의 연구결과를 발표했다. 해당 내용은 최근 국제학술지 Experimental & Molecular Medicine(IF=12.178)에 게재됐다(doi: 10.1038/s12276-022-00851-8).

논문에 따르면 윈트 신호전달은 염증성질환이나 지방간, 인슐린저항성 등 대사질환에서 중요한 역할을 수행하며, 많은 경우 NASH 환자에게서 억제돼 있다고 알려져 있다. 또한 CXXC5(CXXC5-type zinc finger protein 5)는 Dvl(disheveled) 단백질과 상호작용해 윈트 신호전달을 억제한다. 따라서 연구진은 CXXC5-Dvl 상호작용을 저해하면 윈트 신호전달이 활성화 돼 NASH를 치료할 수 있을 것으로 보고 연구를 진행했다.

우선 연구진은 다양한 마우스 모델 실험을 통해 CXXC5가 NASH를 유도한다는 것을 확인했다. 고지방식이사료(HFD)에 사염화탄소(CCl4)로 NASH를 유도한 마우스모델에서는 CXXC5 단백질 및 mRNA 레벨이 높아져 있었다. 또한 같은 HFD+CCl4 식단에도 CXXC5 유전자를 낙아웃(knock-out)시킨 마우스 모델(Cxxc5−/−)은 CXXC5 유전자를 가지고 있는 마우스 모델(Cxxc5+/+)보다 체중이 줄었으며, 지방간도 적었다.

연구진은 CXXC5-Dvl 상호작용을 억제하는 저분자화합물인 KY19334가 윈트 신호전달을 활성화한다는 것을 확인했다. 그 후 KY19334가 실제 NASH 동물모델에서 효능을 갖는지 확인하기 위한 실험을 진행했다. 실험에서 KY19334는 현재 NASH 치료제로 개발중인 다른 약물인 ASK1 저해제 ‘셀론서팁(Selonsertib)’ 및 FXR 작용제 ‘오칼리바(Ocaliva, obeticholic acid)’와 비교됐다.

HFD+CCl4로 NASH를 유도한 마우스 모델에 3가지 약물을 각각 4주동안 투여한 결과, KY19334는 셀론서팁 및 오칼리바 대비 염증, 지방증, 섬유증, 풍선확장, 산화스트레스, 세포사멸 등을 유의하게 억제시켰다. 이를 통해 KY19334가 다른 NASH 치료제 후보물질 보다 간 섬유증 완화, 간 재생 등에 높은 효능을 보였다는 설명이다.

결론적으로 연구진은 CXXC5-Dvl 상호작용을 방해하면 윈트 신호전달이 활성화 돼 대사기능 및 간재생 능력이 향상되며, CXXC5 저해제인 KY19334는 NASH 치료제로 가능성이 있다고 설명했다.

KY19334는 씨케이리제온이 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합(PPI) 감지 플랫폼과 저분자화합물 라이브러리 스크리닝 기술을 이용해 발굴한 약물이다. 씨케이리제온은 KY19334의 전임상 연구를 마무리했으며, 현재 임상진입을 앞두고 있다.

▲NASH 유도 마우스모델에 KY19334 또는 세론세르팁, 오칼리바 4주 투여. (A)약물 투여에 의한 지방간, 염증, 섬유증 개선 정도를 면역조직염색법으로 확인 (B) 간 조직에서의 지방간, 염증, 비알콜성지방간, 섬유화의 비율 정량화(씨케이리제온 제공)