바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

Cell Metabolism 게재..간세포내 NRG4 호르몬 높이면 NASH-HCC 진행 늦춰져

미시간대(University of Michigan) 연구팀은 NRG4(neuregulin 4) 호르몬이 비알콜성 지방간염 유래 간세포암(Nonalcoholic steatohepatitis-hepatocellular carcinoma, NASH-HCC)에 대한 새로운 치료 타깃 가능성을 제시했다. 해당 논문은 지난 15일(현지시간) Cell Metabolism(IF=27.287)에 게재됐다(doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.010).

지안디에 린(Jiandia Lin) 미시간대 교수 및 연구팀은 이번 연구를 통해 NASH 마우스모델의 NRG4 유전자 발현량을 높여 NRG4 호르몬 생산량을 증가시키거나 NASH 마우스모델에 재조합 NRG4-Fc 합성 단백질(fusion protein)을 투여했을 때 NASH-HCC 진행이 늦춰지는 것을 확인했다. 반대로 NRG4 호르몬 분비가 적은 NASH 마우스모델은 NASH증상이 악화됐고 NRG4 호르몬이 정상적으로 분비되는 마우스모델보다 간암 발생률이 높았다.

NRG4 호르몬은 지방세포에서 분비돼 간에서 당이 지방으로 전환되는 것을 조절한다. NRG4-Fc 합성 단백질은 항체의 Fc부분과 NRG4 단백질이 결합된 형태로 생체 내 반감기가 높고 Fc부분은 면역세포의 Fc 수용체와 결합해 면역체계를 활성화하는 역할을 한다.

린 교수는 “간암에 관한 많은 연구들이 간세포가 어떻게 증식하고 어떻게 면역체계를 회피하는지에 집중해왔다”며 “지방세포에서 분비된 호르몬이 간 내부환경을 재조성하고 암이 발생하는 것에 큰 영향을 미칠 수 있다는 것을 확인한 이번 연구를 통해 그간의 세포 중심적 연구에서 탈피하고자 한다”고 말했다.

연구팀은 이에 앞서 지난 2017년 마우스모델을 통해 NRG4 호르몬이 간에서 NASH 발병을 저해할 수 있으며, NRG4 호르몬 분비가 저해되거나 분비기능이 상실되면 정상적인 수준의 NRG4 호르몬이 분비되는 마우스보다 간질환 발생률이 높다는 연구논문을 발표한 바 있다(doi: 10.1016/j.molmet.2017.03.016).

연구팀은 또한 이번 연구를 통해 NASH 마우스 모델에서 HCC 발병에 관여하는 2개 면역세포에서 변화가 나타난 것을 확인했다. 세포독성(cytotoxic) 작용을 하는 CD8+T세포는 고갈(exhaustion)되어 있었으며 대식세포(macrophage)는 대식세포는 종양관련 대식세포와 유사한 형태(tumor-associated macrophage (TAM)-like macrophages)를 나타냈다. T세포 고갈과 TAM은 종양미세환경(TME)에서 관찰된다.

린 교수는 “대식세포와 T세포에서 나타난 변화는 종양미세환경에서의 모습과 유사하지만, 확실히 암이라고 부를 수 있는 단계 이전에도 발견됐다”며 “간에서 관찰된 이런 변화가 암세포가 나타나고 성장하기에 좋은 환경을 제시한 것이 아닌가라고 생각한다. NASH가 발병한 간은 이미 암세포가 자랄 수 있는 환경이 조성된 것처럼 보인다”고 말했다.

연구팀은 향후 NRG4 호르몬의 효과를 높이는 방법과 NRG4 호르몬이 간에서 대식세포와 T세포를 조절하는 기전에 대해 연구할 계획이다.