바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

STING 신호전달 활성화 경구용 ‘MSA-2’ 발굴, 종양미세환경 특이적 활성 메커니즘 밝혀..대장암 쥐 모델에서 PD-1 저해제와 병용투여 항암효과 시너지 확인

미국 머크(MSD) 연구팀은 경구 투여가 가능한 STING 작용제(Agonist) ‘MSA-2(Benzothiophene Oxobutanoic Acid)’를 발굴해 종양미세환경 특이적인 암 억제 효능을 입증한 연구결과를 지난 21일 사이언스(Science)에 발표했다(DOI: 10.1126/science.aba6098).

현재 머크는 STING 작용제 ‘MK-1454’와 ‘키트루다(Keytruda, Pembrolizumab)’의 고형암 및 혈액암 치료효과를 위한 임상1상을 진행 중이다(MK1454-001, NCT03010176). 다만 약물 특성상 한계점도 있다. MK-1454는 cGAMP 유사체 Cyclic Dinucleotide(CDN)로, 암 특이성이 낮아 전신 투여(Systemic Administration)될 경우 염증성 반응을 일으킬 우려가 있다. 머크는 이러한 비특이적인 반응을 줄이고자 종양내 투여(Intratumoral Injection, IT)로 임상을 진행하고 있다.

하지만 임상1상 중간결과 발표에 따르면 MK-1454와 키트루다 병용투여 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)이 24%로 낮았다. 또한, 종양으로 직접 투여하는 IT로는 적용가능한 적응증이 제한적이라는 단점도 있다. 따라서 암 특이적이고 전신 투여가 가능한 STING 타깃 물질의 발굴이 필요했다. 그런 점에서 이번 머크 연구팀의 종양미세환경 특이적인 경구 투여가 가능한 새로운 STING 타깃 물질 개발 시도는 의미가 있다.

STING(Stimulator of Interferon Gene)은 면역세포 소포체(Endoplasmic Reticulum, ER)에 주로 발현하는 단백질로, 체내 존재하는 핵산 리간드(Ligand)인 cGAMP(Cyclic Guanosine monophosphate-Adenosine MonoPhosphate)와 결합한다. STING-cGAMP 복합체는 인터페론 조절 인자 3(IRF3), 핵인자 카파비(NFκB) 신호 전달을 통해 일형 인터페론(Type 1 Interferon)의 분비를 촉진한다. 1형 인터페론은 주로 T세포의 활성과 관련된 주조직 적합 복합체(MHC)와 공동자극분자(Costimulatory Molecule)를 과발현시킨다. 이로 인해 활성화된 T세포는 항암면역 작용을 통해 암세포를 사멸시킨다. 이러한 STING의 면역학적 역할 때문에 STING은 항암면역치료제의 타깃으로 활발히 연구되고 있다.... <계속>