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탐방

인투셀, '항체 대체 ADC 플랫폼' 개발의 3가지 잠재력

기사입력 : 2016-11-21 10:06|수정 : 2016-11-21 10:07
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바이오스펙테이터 김성민 기자

항체 ADC의 독성 등 문제점 극복하면서 안정성↑ 생산단가↓...독자개발 기반기술 통해 글로벌 기술이전 전략

“회사 로고에 있는 'Into Cell, Into practice'는 세포안에 암세포를 공격하는 물질을 넣어 현실화 한다는 뜻으로, 우리가 만든 ‘IntoCell Drug Conjugate(IDC)’ 플랫폼은 기존 항암제 시장에 없는 새로운 개념입니다”

박태교 인투셀 대표는 최근 바이오스펙테이터와 만난 자리에서 “남들이 하지 않는 접근 방식”으로 자체 개발한 기술 플랫폼을 소개했다. 인투셀은 레고켐바이오사이언스에서 항체-약물 복합체(ADC, antibody drug conjugate) 및 링커(linker) 연구∙개발을 맡았던 핵심 주역들이 만든 회사다. 2015년 4월에 시작했지만 복합체 연구분야의 경험과 기술 잠재력을 인정받아 올해 초 5곳의 벤처캐피탈로부터 60억원을 투자받아 연구∙개발에 속도를 내고있다.

인투셀의 삼중복합체(tri-component conjugate) 플랫폼인 ’IDC’를 이해하기 위해선 먼저 기존 ADC에 대해 정확히 알고 넘어가야 한다.

ADC는 항체-링커-약물의 구조로 항체를 이용해 타깃하는 특정 암세포에만 약물을 전달해 암세포를 사멸시키는 기술이다. 항체에 기반한 기술이지만, 우수한 약효를 나타내기 위해서 ADC-수용체 복합체가 세포안으로 들어가는(internalization) 과정이 필수적이다. 이후 리소좀(lysosome) 내에서 약물이 효율적으로 분리되어야 암세포를 공격하는 독성효과가 나타날 수 있는 것이다. 반면 항체의약품은 세포 증식∙전이에 중요한 특정 신호전달과정을 막는 것이 주요 기전이다.

ADC는 암세포에 특이적으로 약물을 전달하는 작용기전 때문에 기존 저분자 약물과 비교해 상대적으로 독성은 낮으면서 약효는 뛰어날 것이라는 기대를 받았지만, 여러가지 요인으로 예상보다 치료범위(therapeutic window: 약효를 나타내는 약물용량 대비 독성용량의 비율)가 넓지 않았다. 그런데 인투셀은 이에 새로운 방법론을 제시하고 있다.

인투셀이 제시한 기술플랫폼은 ADC와 작용기전은 유사하지만 '항체'가 없는 매우 독특한 형태다. 한마디로 요약하면, ‘IntoCell Drug Conjugate(IDC)’ 플랫폼은 리간드-알부민-링커-약물로 구성되는 기술이다. 즉, ADC에서 항체(antibody)를 빼고 '리간드-알부민'으로 대체한 것이다.

▲인투셀 삼중결합 플랫폼(triple conjugated platform)출처: 회사제공

▲인투셀 삼중결합 플랫폼(triple conjugated platform)출처: 회사제공

인투셀 IDC플랫폼 기술은 ADC의 항체를 이론적으로 ‘리간드(ligand)와 기반단백질(scaffold protein)의 조합’으로 대체 가능하다는 점에서 출발한다. 리간드가 암세포에 높은 선택성(selectivity)을 가지는 경우가 많이 알려져 있으며, 알부민은 항체와 비교해 긴 반감기, 안정성, 작은 분자량, 용해도 등 우수한 특성을 갖는다. 또한 제조단가가 낮다.

인투셀의 경쟁력은 IDC플랫폼 자체에 국한되지 않는다. 인투셀이 IDC플랫폼을 구현하는 방식은 “best component to best combination”으로 각각의 요소에서 최고의 기반기술을 실현할 수 있는 전문가로 구성된다는 것, 기술력 자체로도 회사가 가진 가능성은 무궁무진하다는 것이다.

인투셀 기술플랫폼의 잠재력: ① 알부민

먼저 알부민-링커-약물 부분에 집중해보자. 실제 이 플랫폼으로 다양한 적응증에서 글로벌 임상을 진행하고 있는 싸이트렉스(CytRx)라는 회사가 있다. 개념적으로는 알부민을 이용한다는 면에서 인투셀과 유사하지만 원리면에서 몇 가지 차이점을 갖는다. CytRx가 알부민이라는 물질을 이용하는 원리는 무엇일까?

앞서 알부민이 가지는 장점을 체내 안정성과 물성(물에 용해되는 정도)으로 설명했지만, 실제 더 흥미로운 특징을 가진다. 박 대표는 “암세포가 증식하기 위해서는 많은 영양분이 필요하다. 대표적으로 알부민이 많이 이용된다”라며 “일부 극단론자는 암세포가 알부민을 먹고 산다고 표현하기도 한다. 그렇기에 알부민을 결합시켜 암세포 선택성을 추가적으로 확보할 수 있다”고 설명했다.

CytRx의 Aldoxorubicin은 다양한 암치료에 사용되는 화학요법 약물인 doxorubicin에 혈중 알부민과 결합 가능한 ‘링커 플랫폼(linker platform)기술’로, 알부민 자체가 가지는 선택성 덕분에 약물이 암세포 부위에 더 집중되는 효과를 갖는다. 전임상 실험에서 쥐에 알부민과 결합할 수 있는 Aldoxorubicin을 투여했을 때 대조군과는 달리 종양 부위에 약물이 중점적으로 전달되는 것을 확인했다.

▲내부 알부민을 이용해 종양을 타깃하는 Cytrx 모델출처: Cytrx

▲내부 알부민을 이용해 종양을 타깃하는 Cytrx 모델출처: Cytrx

CytRx는 이후 임상단계에서 doxorubicin 대비 치료범위(therapeutic window)가 3.5배 증가했다고 밝혔다. 그러나 CytRx는 올해 7월 발표된 연부조직 육종암(Soft tissue sarcoma)환자 대상 임상3상 결과에서 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS)를 연장하는 데 실패했다고 밝혔으며 추가적으로 비소세포폐암에서 현재 임상2상 진행 중이다.

그러나 CytRx 기술은 인투셀 기술과는 근본적인 차이가 있다. CytRx의 경우 체내에 투여된 약물-링커 복합체가 혈액내에서 알부민과 결합(in vivo conjugation)하는 반면, 인투셀 기술은 리간드-알부민-링커-약물 복합체를 제조해 체내에 투여하는 방식이다. Aldoxorubicin은 투여 5분 이내에 알부민과 결합한다고 알려져 있지만, 체내에서 순환(circulation)하는 동안 약물이 해리돼 정상세포에 독성을 유발할 가능성이 있다. 반면 인투셀의 링커는 암세포 내에서만 약물을 방출하는 기전이다.

우성호 인투셀 연구소장은 “실제 알부민과 링커를 붙인 형태는 투여량이 많을 경우 독성이 보인다. 그런데 인투셀 플랫폼 기술은 암세포 특이적인 리간드 부분이 있어 이런 문제가 해결될 거라고 기대한다”고 언급했다.

인투셀 기술플랫폼의 잠재력: ② 리간드

인투셀의 삼중복합체(tri-component conjugate)는 리간드와 약물이 결합된 형태를 가진다는 점에서 저분자-약물 복합체(SMDC, small molecule drug conjugate)와 유사성이 있다. 기존 SMDC는 반감기가 짧아 약효가 떨어지는 단점이 있으나, 인투셀은 이 형태에 알부민을 붙여 반감기를 증가시키고 안정성 문제도 극복하였다.

리간드와 알부민을 통해 암세포를 표적하는 경우 인투셀의 IDC가 가지는 장점은 무엇일까? 항체 분자량이 150~155kDa 정도 되는 것을 고려해 보면 인투셀의 리간드와 알부민 조합의 분자량은 70kDa 정도 된다는 것. 우 소장의 말에 따르면 생체 내에서 ‘굉장히 적절한 크기’라는 설명이다.

그는 “크기가 더 작은 경우 생체 내에서 배출되기가 쉽다. 항체에 비해 크기가 작아 암세포에 접근하기가 훨씬 용이하다. 낮은 침투력은 ADC와 같은 항체복합체가 고형암에서 약리효과를 나타내는데 한계를 가지는 이유이기도 하다”고 전했다.

생산에도 장점을 가진다. 항체 생산은 동물 세포주를 구축하고 생산을 하기까지 많은 시간과 비용이 든다. 반면 리간드와 알부민은 대장균(E.coli), 효모(yeast) 시스템에서 생산 가능하여 시간과 비용 면에서 매우 경제적이다.

박 대표는 “알부민-링커-약물 복합체 기술이 구축이 되면 표적선택성을 가지는 리간드는 적응증에 따라 바뀔 수 있는 부분이다”라며 “암세포에 많이 발현하면서 정상세포에는 발현양이 적은 타깃과 결합하는 리간드를 지속적으로 찾을 것”이라고 밝혔다.

인투셀은 'Albumin Ligand Drug Conjugate(ITC-003)'을 타깃 수용체가 과발현된 난소암과 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 치료에 우선적으로 적용하고자 한다. 현재 서울 아산병원과 공동으로 다양한 종양 모델에서 ITC-003의 약효를 검증 중이다.

정리하면 ‘IntoCell Drug Conjugate’는 리간드(표적선택성)-기반단백질(반감기/물성)-링커-약물(약효)로 구성된다. 해당 플랫폼 기술의 리간드와 알부민 부분은 암세포 특이성을 갖는데, 생체 내에서 리간드 부분이 선택성에 기여하는 부분이 클 것이라는 의견이다. 각각의 부분은 수용체 결합 후 세포 내로 들어가 리소좀(lysosome)내에서 약물이 방출되어 암세포가 사멸한다.

이때 복합체가 혈액내에서 안정적으로 돌아다니면서, 선택적으로 암세포에 들어간 후 약물이 효과적으로 분리되게 하는 핵심 역할을 하는 것이 ‘링커’로 현재 인투셀이 주력하고 있는 연구분야이기도 하다.

인투셀 기술플랫폼의 잠재력: ③ 링커

인투셀은 기존 링커-SIG에 비해 합성이 쉽고 다양한 약물이 연결 가능한 개량된 ‘링커-SIG’를 개발하였다. SIG(self immolative group)라는 개념은 단순히 특정 환경에서 링커가 분해되면서 약물이 방출되는 것이 아닌 총의 방아쇠에 해당하는 부분이 추가된 것으로 방아쇠를 당겨야 총알이 나가는 원리다.

방아쇠 부분은 암세포 혹은 리소좀에 많이 존재하는 가수분해효소들에 의해 해리된 후, 스스로 약물 연결부위를 끊어 약물이 방출되게 만드는 것이다. SIG라는 방아쇠로 혈중 안정성은 높이면서 동시에 세포 내에서 약물이 적절히 방출되는 효과를 기대할 수 있다.

▲SIG 링커 작용기전출처: 회사제공

▲SIG 링커 작용기전출처: 회사제공

이 뿐만 아니다. 박 대표는 최근 굉장히 획기적인 SIG를 찾았다고 밝혔다. 그는 “일반적으로 SIG에 결합하는 약물의 종류가 한정적이다. 예를 들어 씨애틀제네틱스의 SIG는 주로 아민 계열의 약물에만 결합하는 데, 새롭게 찾은 SIG는 알코올을 포함하는 약물뿐만 아니라 기존의 아민을 포함한 약물에도 결합시킬 수 있다. 또한 인투셀이 발명한 SIG는 화학적으로는 물론 혈액 내에서도 매우 안정하고 세포 내에서 효율적으로 약물이 방출됨을 확인했다”고 전했다.

비유하자면 포크레인(복합체)의 팔 부분(링커)에 다양한 형태의 삽(약물)을 붙이는 데 핵심적인 볼트 너트(SIG)를 찾았다는 것. 이렇듯 인투셀이라는 회사가 가진 가치는 자체 개발한 ‘IDC’ 플랫폼 뿐만 아니라 새로 발굴한 SIG와 같이 각각의 요소를 이루고 있는 기술 자체에 있다.

사업화 전략: “best combination of best components”

박 대표는 “아스트라제네카가 2013년 비임상 단계에 있는 새로운 약물 자체의 가능성을 보고, 영국 스피로젠(Spirogen)을 4500억원에 합병한 예가 있었다”라며 “PBD(pyrrolobenzodiazepine)이라는 약물로 기존 PBD가 단량체(monomer)일 때보다 이량체(dimer)일 때 더 효과적으로 작용한다는 점을 이용한 것으로, 항체에 결합할 수 있는 PBD 이량체 약물 자체의 가치를 인정받은 것”이라고 언급했다.

또한 ADC 링커를 연구하는 글로벌 회사 중 씨애틀제네틱스와 이뮤노젠의 시가총액이 약 3배 차이를 보이는데, 그 이유는 씨애틀제네틱스가 자체 보유한 링커 가치에 기반한다는 설명이다. 그는 바이오텍이 ‘독보적인 링커기술’만으로도 충분히 경쟁력을 가질 수 있다는 것을 강조했다.

인투셀은 항암제 시장을 목표로 기반기술의 기술이전 혹은 개발단계 물질의 기술이전을 하는 모델을 갖고 있다. 기술이전이 가능한 것은 링커 뿐만이 아니다. 예를 들면 약물 자체, 결합력이 향상된 리간드, 알부민을 링커에 안정적으로 붙이는 방법 등 플랫폼 개발에 들어가는 모든 기술이 대상이 될 수 있다는 설명이다.

우 소장은 “인투셀은 ‘best combination of best components’ 라는 목표를 달성하기 위해, 각 요소에서 최고의 기술을 개발하는 ‘플랫폼 기반 회사’이다. 즉, 천문학적인 비용이 드는 임상개발보다 플랫폼 기술을 연구∙개발해 기술 이전하는 형태의 사업모델을 갖는다”라고 밝혔다.

기반기술을 최적화해 기술이전을 하는 전략으로 삼중복합체(tri-component conjugate)의 요소를 발전시켜 안정적으로 구축한 후 신약개발에 집중하겠다는 의미다.

박 대표는 “인투셀은 3년 내 기반기술을 완성하고 2020년 IPO를 목표로 하고 있다. 작년에 시작한 회사지만 복합체 분야에서 탄탄한 연구개발 경험과 노하우가 축적되어 있다”라며 “글로벌 수준의 기술 플랫폼을 바탕으로 향후 초기 임상진행도 생각하고 있다”고 밝혔다.

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