바이오스펙테이터 김성민 기자
싸이토젠(CytoGen)은 연세대 박현우 교수, 지헌영 교수, 노재석 교수팀이 진행하고 싸이토젠이 참여한 ‘부착-부유전이(AST)를 통한 세포부착성 리프로그래밍이 전이성 전파를 촉진한다(Reprogramming anchorage dependency by adherent-to-suspension transition promotes metastatic dissemination)’는 제목의 논문을 암생물학 분야의 권위있는 국제학술지 몰레큘러 캔서(Molecular Cancer, IF=41.1)에 최근 게재했다고 24일 밝혔다.
싸이토젠은 순환종양세포(circulating tumor cells, CTC) 기반 액체생검 개발기업이며, 연세대 AST 사업단과 ‘전이성 유방암 환자의 CTC 분리/분석’에 대한 협력을 진행해왔다. 싸이토젠 관계자는 “연구에서 Smart Biopsy™ 플랫폼을 이용해 CTC 분리, 분석을 수행했다”며 “싸이토젠은 앞으로도 AST 사업단과 긴밀히 협력해 기술적 역량을 강화할 것”이라고 설명했다.
기존에 암에서 전이현상을 설명할 때 상피-중간엽전이(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) 이론이 주류를 이루고 있는데, 상피와 중간엽 표현형 둘다 뚜렷한 세포-세포 상호작용(cell–cell interaction) 특징을 가지는 부착형 세포라는 특징이 있다. 이는 암 전이 과정의 시작부분을 설명하지만 암이 확산돼 전이되는 기전은 설명하지는 못한다는 회사측의 설명이다.
연구팀은 고형암 세포의 고정 의존성(anchorage dependency)을 리프로그래밍하는 전이의 전구체가 되는 CTC가 퍼지는 메커니즘을 밝히는 것이 중요하며, 이번 논문에서 암세포가 떨어져나가는 부착-부유전이(adherent-to-suspension transition, AST) 기전을 연구했다.
연구팀은 인비트로(in vitro)와 인비보(in vivo) 에세이를 통해 AST 메커니즘을 분석했으며, 유방암과 난소암 모델 및 환자에게서 원발암/CTC/전이암 종양에서 샘플을 수집해 단일세포 RNA 시퀀싱, 조직염색 등을 진행했다.
그 결과 연구팀은 부착세포를 부유세포로 리프로그래밍하는 AST 인자를 발견했으며, 혈액학적 전사조절(hematopoietic transcriptional regulator) 인자가 관여했다. 구체적으로 부착세포에서 AST를 유도하는 인자로 Hippo-YAP/TEAD 저해를 통해 전반적인 인테그린/ECM(integrin/ECM) 유전자 발현을 억제함에 따라 세포-기질 분리가 자발적으로 일어났다. 또한 계통분화(lineage differentiation)가 일어나지 않는 경우에는 글로빈(globin) 유전자가 상향조절되면서 산화스트레스를 억제해 아노이키스(anoikis; 부착세포가 떨어지면서 사멸되는 현상) 저항성을 획득하게 됐다.
이어 연구팀은 유방암과 흑색종 모델에서 AST 인자를 약리학적으로 억제하자 원발암(primary tumor) 성장에는 영향을 미치지 않으면서, CTC 형성을 막고 폐 전이를 억제한 것을 확인했다.
연구팀은 일련의 결과를 통해 전이특성을 부유하는 AST 인자를 추가함으로써 부착세포에서 부유세포가 직접적으로 만들어질 수 있는 것을 확인했으며, 암 전이 확산에 직접적으로 개입할 수 있을 것이라고 제시했다.